Перелом и ушиб

Лечение кишечника калом донора. Самый новый и эффективный способ лечения дисбактериоза — пересадка кала. Пересадка стула: кто может быть донором

Colleen R.Kelly, Stacy Kahn, Purna Kashyap, Loren Laine, David Rubin,Ashish Atreia, Thomas Moore, Gary Wu Gastroenerology journal. Vol. 149, Issue 1, p. 223-237, 2015

Известно, что микробиота кишки эволюционирует совместно с человечеством на протяжении тысячелетий и является неотъемлемой частью человеческой физиологии, играющей существенную роль в метаболизме, функционировании иммунной системы и поддержании кишечного гомеостаза. Фекальная трансплантация (трансплантация фекальной микробиоты - ТФМ) представляет собой введение фекального материала, содержащего дистальную кишечную микробиоту, от здорового человека (донора) пациенту с заболеванием или состоянием, связанным с дисбиозом или нарушением состава нормальной микрофлоры кишки. Целью ТФМ является лечение заболеваний путем восстановления филогенетического разнообразия и состава микрофлоры характерной, здоровым людям. В течение последних 2-3 лет ТФМ активно привлекает внимание исследователей. Большое количество докладов, ретроспективных исследований и простых контролируемых рандомизированных исследований доказали преимущество ТФМ для пациентов с тяжелой или рецидивирующей формой Clostridium difficile - инфекции с уровнем излечения достигающей 100%, со средним уровнем выздоровления 87-90%. Количество описанных случаев ТФМ в мире на сегодняшний день составляет более 500 случаев. Более того, длительное сохранение микробного спектра у пациента схожего с донорским после ТФМ способствовало появлению предположений о том, что ТФМ, в конечном счете, может доказать свое преимущество и при других состояниях, связанных с дисбиозом, таких как, воспалительные заболевания кишечника, метаболический синдром и другое. Представленная статья посвящена ТФМ, методологии и потенциальным механизмам влияния на Cl.difficile-инфекцию и другие заболевания. Также представлены данные, включающие обзор реальных и теоретических рисков данной процедуры. Кроме этого, в рамках статьи обсуждаются перспективы микробной терапии и вопросы формирования протоколов и рекомендаций в этом быстроразвивающемся направлении.

История ТФМ

Фекальная трансплантация берет свое начало в 4 веке в Китае, где использовалась фекальная оральная суспензия для лечения пищевых отравлений и тяжелых форм диареи, а с 17 века широко используется в ветеринарии для лечения патологий рубца (желудка жвачных животных). Также встречались эпизодические доклады в наше время об использовании фекалий родителей для лечения антибиотик-ассоциированной диареи у детей. На эти сообщения стали обращать больше внимания только после публикации Бена Айсемана, американского хирурга, опубликовавшего работу в 1958г., описывающую четырех пациентов, заболевших псевдомембранозным колитом. Многие годы терапия ТФМ использовалась очень редко, если вообще не была забыта. Первая научная публикация, подтверждающая вылечивание Cl. difficile-инфекции с помощью ТФМ появилась в 1983 году. С тех пор растущее количество серий случаев и простых слепых рандомизированных контролируемых исследований, описывающих успешное введение донорского стула с помощью различных манипуляций, преимущественно в терапии рецидивирующей или резистентной к обычным способам лечения Cl.difficile-инфекции. Было отмечено также, что ТФМ дает возможность для применения технологически несложных и сравнительно не дорогих методов лечения этой сложной нозологической единицы. Несмотря на накопленный обширный положительный опыт, данные сотен опубликованных случаев, ТФМ в настоящее время не является общераспространенной методикой. Высокая эффективность ТФМ в лечении Cl.difficile-инфекции, а также случаи, описывающие положительный результат использования ТФМ в лечении других кишечных расстройств, привели к росту интереса к использованию ТФМ для лечения других состояний, связанных с дисбиозом, таких как метаболический синдром, ожирение, пищевые аллергии, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженной толстой кишки. В настоящее время в ходу клинические исследования, посвященные данным вопросам.

Основные принципы и методы лечения

Показания
В 2010 году члены различных специализированных медицинских ассоциаций, интересующиеся ТФМ, сформировали рабочую группу с целью выработки рекомендаций по использованию ТФМ для практикующих врачей. Были сформулированы следующие показания к ТФМ:

Рецидивирующая Cl.difficile-инфекция
1. три или более эпизода CL.difficile-инфекции от легкой до средней степени тяжести и отсутствие реакции на 6-8 недельный курс ванкомицина с постепенным снижением дозы с/без использования альтернативных антибактериальных средств (рифаксимин, нитазоксанид, фидаксомицин).
2. как минимум наличие двух эпизодов тяжелой Cl.difficile-инфекции, требующей госпитализации.
Cl.difficile-инфекция средней степени тяжести с отсутствием реакции на стандартную терапию (ванкомицин или фидаксомицин) в течение 1 недели и, возможно;
Тяжелая (в том числе фульминантная) Cl.difficile-инфекция с отсутствием реакции на стандартную терапию в течение 48 часов.

В рекомендациях от 2013 года по лечению Cl.difficile-инфекции американского колледжа гастроэнтерологии было обозначено, что ТФМ является терапевтической альтернативой для рецидивирующих случаев, при которых использовалась схема с постепенным снижением дозы ванкомицина. Имеющиеся доказательные данные не позволяют однозначно рекомендовать ТФМ для лечения тяжелых и осложненных форм (например, токсический мегаколон), хотя несколько опубликованных работ представляют ТФМ как безопасную и эффективную терапию даже для больных в критическом состоянии. Конечно, пациенты с тяжелой формой Cl.difficile -инфекции находятся имеют больший риск неблагоприятного исхода, и, соответственно, решение о проведении ТФМ в противовес операции или другим видам воздействия должны приниматься с осторожностью.

Выбор донора
Донором может быть половой партнер, друг или волонтер, старше 18 лет. Хотя дети также могут выступать донорами с согласия родителей и одобрения самого ребенка. В то же время, любой донор считается оптимальным, который подходит по результатам лабораторных исследований, данных медицинского анамнеза и не имеет специфических критериев исключения. При выборе донора необходимо учитывать все преимущества и недостатки. Половые партнеры (например, супруги) имеют преимущество в общности факторов риска окружающей среды, что значительно снижает риск передачи инфекционного агента. Преимущество родственника по материнской линии в качестве донора состоит в схожести характеристик с реципиентом внутрикишечной микробиоты. Также, можно предположить, что мужчины более предпочтительны в роли донора, потому что женский пол чаще ассоциируется с аутоимунными заболеваниями кишки и синдромом раздраженной кишки. Некоторые врачи считают, что возраст и половые признаки могут быть преимуществом, хотя в отношении этого нет никаких доказательств. И, наконец, преимущество могут иметь неродственные, здоровые, но тщательно обследованные доноры, особенно в тех случаях, когда ТФМ применяется для лечения заболеваний, в которых генетическая предрасположенность имеет первоочередное значение как, например, в случае воспалительных заболеваний кишечника. Наличие здорового и предварительно тщательного обследованного донора может значительно способствовать успешному проведению ТФМ. Неродственный донор может быть даже предпочтительнее, так как член семьи может быть вынужден выступать донором и будет отрицать соответствующие факторы риска. Более того, в связи с возникающими предположениями о том, что внутрикишечная микрофлора может быть потенциально вовлечена в патогенез системных заболеваний, тщательно обследованный здоровый волонтер может иметь ряд преимуществ. Пересадка микробиоты от такого донора, позволяет минимизировать риски приобретения патологического состояния реципиентом, что особенно важно в случае, если пациент молод.

Скрининг донора
Потенциальные доноры должны быть тщательно обследованы на инфекционные заболевания. Необходимо выявлять факторы повышающие риск инфицирования (например, употребления наркотиков). Предлагается использовать анкету донора, которая напоминает форму протокола для донора крови. Кроме этого, донор не должен иметь каких-либо заболеваний или патологических состояний, которые могут теоретически передаваться со стулом. Доноры, подходящие по критериям проходят серологическое исследование и сдают анализ кала на определение инфекционных агентов, предпочтительно в пределах 4 недель до донорства. Как минимум, донор должен пройти обследования, перечисленные в первых двух колонках табл.1. Дополнительное обследование должно проводиться в определенных клинических случаях как, например, в случае, если реципиент имеет пониженный иммунный статус или в других ситуациях, когда донор может быть потенциальным источником заражения.

Таблица 1. Предлагаемое обследование донора
Серологическое исследование	Стул	Дополнительное исследование	Возможное исследование
Вирус гепатита А/иммуноглобулин М	Токсин В C.difficile (предпочтительна полимеразная цепная реакция)		Цитомегаловирус
	Исследование на патогенную кишечную флору	Cryptostemmatidae	Т-лимфотропный вирус человека
Антитела к вирусу гепатита С		Изоспора и циклоспора	Вирус Эпштейна-Барра
Вирус иммунодефицита 1 и 2 иммуноферментный анализ		E coli O157	Dientamoeba fragilis
Антикардиолипиновый тест		Ротавирус	Бластоцитоз
		Листерия	Стронгилоидоз

		Норовирус	Хеликобактер
			Шистосомы

			Ванкомицин резистентный эентерококк (VRE)
			Метициллин-резистентный золотистый стафилококк

Критерии исключения донора:

История лечения антибиотиками в течение 3 месяцев до донорства.
История желудочно-кишечных заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, хронический запор, злокачественная опухоль ЖКТ и хирургическое вмешательство на органах ЖКТ.
История аутоиммунного или атопического заболевания или продолжающаяся иммуномодулирующая терапия.
История синдрома хронической боли (фибромиалгия, синдром хронической усталости) или патологические неврологические состояния, и состояния, связанные с нарушением неврологического развития.
Метаболический синдром, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2) или истощение.
Наличие злокачественных заболеваний или продолжающееся противоопухолевое лечение.

Подготовка материал и методы исследования
Материал должен быть растворен и гомогенизирован в форму, подходящую для введения. Различные исследования не показывают значительную разницу в успешности проведения ТФМ, если стул смешан с водой, молоком или соляным раствором (стерильным, безмикробном), хотя предполагается, что соляной раствор меньше влияет на микробиоту донорского образца. Затем донорский образец гомогенизируется (с использованием блендера, вручную и т.д.) и, при необходимости, фильтруется (напр. сетка, кофейный фильтр и т.д.). Данный переработанный образец помещается либо напрямую в ЖКТ, либо выжимается, помещается в желатиновые капсулы и проглатывается. Также существует практика замораживания фекальной микробиоты, которая в дальнейшем размораживается для использования. Также как, и при подготовке стула, по поводу способа введения материала нет определенного мнения. Материал может вводиться в верхние отделы ЖКТ (эндоскопия, назогастральные/назоинтестинальные трубки или прием капсул), в проксимальные отделы толстой кишки через колоноскоп, дистальные отделы толстой кишки с помощью клизмы, ректальной трубки, ректоскопа, или может использоваться комбинированный метод введения. Назогастральный или назоинтестинальный способ некомфортен и менее привлекателен для пациента. Может потребоваться рентгенологическое исследование для подтверждения корректной установки трубки. Эти манипуляции могут вызывать тошноту и затруднение дыхания. Клизма - сравнительно недорогой метод и имеет меньший риск, но у некоторых пациентов возникают сложности при удержании донорского материала, что требует несколько введений. Эндоскопический способ (колоноскопия) введения достаточно хорошо переносится и имеет преимущество в том, что позволяет обследовать слизистую толстой кишки и исключить патологию слизистой (ВЗК, Cl.difficile-инфекцию). Эндоскопический метод повышает риск процедуры и увеличивает стоимость процедуры. При этом в целом ТФМ не является очень дорогой процедурой (меньшая стоимость при большей эффективности). ТФМ эффективна во всех представленных вариантах, а более предпочтительный метод зависит от клинической ситуации. Менее инвазивные методы такие, как клизма или назоинтестинальная инфузия, могут быть более безопасны для ослабленного или тяжелобольного пациента. Кишечная непроходимость является противопоказанием для введения материала в верхние отделы ЖКТ.

Эффективность лечения Cl.difficile-инфекции
Результаты ТФМ изучались у молодых и пожилых пациентов с низкой частотой сопутствующих заболеваний, в том числе иммуносупрессивных состояний. Процедуры были проведены без осложнений, с высокой эффективностью и с хорошей переносимостью пациентами. Окончательная роль ТФМ в лечении Cl.difficile-инфекции в различных ситуациях пока не ясна, хотя в настоящее время известно о большом количестве случаев пересадки. ТФМ продемонстрировала быстрый ответ на терапию с уровнем излечения около 90%. Отсутствие положительной реакции не зависело от метода введения. Общий опыт складывался на данных докладов о серии случаев. К настоящему моменту было только одно простое рандомизированное контролируемое исследование. Это исследование, проведенное в Нидерландах, продемонстрировало успешную эффективную дуоденальную инфузию донорского кала в лечении Cl.difficile-инфекции в 81%, по сравнению с 31% эффективности при стандартном оральном применении ванкомицина. Кроме этого, ТФМ оказалась безопасной, без каких-либо выраженных побочных эффектов. Cammarota et al. было заявлено, что использование способа введения материала в толстую кишку (колоноскопия, клизма) привело к более высоким результатам, чем введение в верхние отделы ЖКТ (гастроскопия, назогастральные и назоинтестинальные трубки) (84%-93 и 81%-86, соответственно). Впрочем, более тщательное изучение методов введения не показало большой разницы. Группа по изучению проблемы в общей клинике Массачусетса оценили эффективность введения фекального материала здорового донора в виде 15 замороженных таблеток per os на протяжении 2 дней пациентам с рецидивирующей C difficile-инфекцией. Был достигнут уровень эффективности 90%, что сделало оральное введение альтернативой введению кала эндоскопическим методом, что значительно снизило стоимость и возможные осложнения.

Механизмы действия
Cl.difficile - это условно-патогенный организм, который вызывает заболевание у людей на фоне подавления собственной нормальной микрофлоры, обычно при применении антибиотиков. Более того, исследования показали, что пациенты с рецидивирующей Cl. difficile-инфекцией лишены тех типов бактерии, которые обычно доминирует в толстой кишке (рис.1). ТФМ является самым эффективным лечением рецидивирующей C difficile-инфекции, хотя точные механизмы данного эффекта до сих пор изучаются.

Основным фактором риска для развития Cl.difficile-инфекции является прием антибиотиков, хотя инфекция развивается далеко не у всех пациентов, принимающих антибиотики. Прием антибиотиков приводит к подавлению собственной нормальной микрофлоры кишечника. Ранее проведенное исследование, изучавшее влияние антибиотиков на функцию микробиоты толстой кишки, показало снижение уробилиногена и фекальной трипсиновой активности, а также уменьшение конверсии холестерина в копростерин после лечения антибиотиками. Интересно, что эти изменения начались после фекальной трансплантации от здорового человека с повышенным проявлением уробилиногена и копростерина. Dethlefsen et al. исследовал влияние ципрофлоксацина на три показателя и обнаружил сокращение микробного таксономического многообразия, количественного состава флоры и равномерности распределения, хотя эти показатели отличались у каждого пациента. Более поздние эксперименты на мышах, которым вводили цефоперазон, продемонстрировали, что лечение антибиотиком меняет фекальный метаболизм, связанный с изменением функций микробиоты. У мышей было отмечено увеличение уровня первичной желчной кислоты, увеличение уровней сахарного спирта маннита и сорбитола, снижение уровней коротко -, средне- и длинноцепочечных жирных кислот, увеличение уровней аминокислот, таких как глицин, пролин, цистеин и изолейцин. Все эти изменения способствуют росту Cl.difficile. Различия в уровне заболеваемости Cl.difficile-инфекции после применения антибиотиков может быть связана с индивидуальным действием антибиотика на микробиоту, с особенностями пациента и с типом антибиотика. Хотя антибиотики являются главным фактором риска для Cl.difficile-инфекции, развитие инфекции возможно и без их назначения. В настоящее время имеется недостаточно информации о микробиоте кишечника, но можно предположить, что кроме особенностей хозяина, диеты и условий окружающей среды, нарушение функции ЖКТ в целом может снижать микробное многообразие кишечника, менять микробную функцию, способствуя росту Cl.difficile. В будущем можно будет определить таксономические изменения, возникающие после ТФМ, чтобы лучше понимать, как трансплантат влияет на микробную экологию толстой кишки. Как оказалось, ТФМ способствует длительной колонизации слизистой новыми видами донорских бактерий, а также увеличению численности имевшихся ранее в небольших количествах нормальных видов. Механизмы, определяющие снижение активности Cl.difficile после ТФМ все еще остаются не полностью изученными, но определенно включают в себя исключение ниш для возбудителей, борьбу за нутриенты, создание среды, не способствующей росту патогенов, способность здоровой кишечной микробиоты вырабатывать вещества, тормозящие рост Cl.difficile, а также повышение производства вторичных желчных кислот. Важным фактором, определяющим успех фекальной трансплантации, является восстановление микробного многообразия после лечения. Кроме этого, изменения в структуре микробного сообщества, такие как, восстановление основных видов Firmicutes and Bacteroidetes со снижением количества Proteobacteria, способствуют вытеснению Cl.difficile. Снижение количественно содержания Lachnospiraceae ассоциируется с тяжелыми формами Cl. difficile-инфекций. Введение раствора, содержащего Lachnospiraceae, применялось для лечения инфекции у мышей. Более того, после успешной ТФМ восстанавливается количество Lachnospiraceae и других бутират-продуцирующих микроорганизмов, что играет ключевую роль в вытеснении Cl.difficile. Bacillus thuringiensis продуцирует бактериоцин, турицин CD c узко направленной активностью против грамположительных бактерий, включая Cl. Difficile. Содержание желчных кислот может значительно воздействовать на рост Cl.difficile. Первичная желчная кислота (таурохолат) способствует прорастанию спор Cl.difficile. Weingarden et al. указал на увеличение содержания вторичных желчных кислот в кале после проведения ТФМ. Более поздние исследования Buffie et al. доказали, что введение Clostridium scindens, содержащей ген, кодирующий 7-гидроксистероиддегидрогеназу необходимую для синтеза вторичных желчных кислот, облегчает течение Cl.difficile-инфекции у мышей.

ТФМ при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК)

Несмотря на то, что микробная составляющая воспалительных заболеваний кишечника намного сложнее и разнообразнее рецидивирующей Cl.difficile-инфекции, лечение ВЗК, основанных на воздействии на микробиом кишки, представляет собой обширную область для исследования. В 1900-е гг. было установлено, что бактерии играют важнейшую роль при колитах. Спустя век исследований и развития науки мы только начинаем понимать микробиологическую основу ВЗК и необходимость ТФМ и других микробиологических видов лечения. Современные молекулярные технологии показали основные различия микробного спектра и функционирования микробиома у пациентов с ВЗК. Дисбиоз характеризуется снижением многообразия видов, при этом отмечается значительное снижение содержания бактероидов и бактерий группы Lachnospiraceae, повышением содержания протеобактерий и актинобактерий. Исследования также показали снижение концентрации Faecalibacterium prausnitzii, роль которой отмечается в противовоспалительном действии при болезни Крона. ТФМ отражает подход ненаправленной модуляции дисбиоза при ВЗК. Недавний систематический обзор и метаанализ 18 исследований, в которые вошли 122 пациента пациентами с ВЗК, прошедшими ТФМ, продемонстрировали уровень ремиссии 45%. Хотя уровень понизился до 36,2%, когда данные серий случаев были исключены. Суммарные результаты в достижении клинической ремиссии были выше у молодых пациентов (7-20 лет) и пациентов с болезнью Крона в 64,1% и 60,5% соответственно. Данное исследование также показало, что, несмотря на то, что ТФМ не имеет серьёзных побочных эффектов, у ряда пациентов наблюдались повышение температуры тела, озноб, желудочно-кишечные симптомы: метеоризм, тошнота, диарея и повышение болевой чувствительности в области живота. У некоторых пациентов с язвенным колитом ухудшилось состояние после одного сеанса ТФМ. Кроме этого, были представлены случаи обострения язвенного колита и болезни Крона после ТФМ, что породило множество вопросов о безопасности и риске ухудшения состояния. Также недавно было проведено два плацебо-контролируемых исследования. В исследовании Moayyedi et al. 75 пациентов с активным язвенным колитом были рандомизированы по недельной ТФМ и 6 недельном введении водяной клизмы. Была отмечена статистически значимая разница между двумя группами. Ремиссия (по шкале Майо <3 и полное заживление слизистой) была достигнута у 24% пациентов в группе ТФМ и 5% пациентов в группе плацебо. У пациентов в группе ТКФ было отмечено больше микробное разнообразие после лечения. В следующем исследовании, проведенном в Амстердаме, участвовало 50 рандомизированных пациентов с легкой и среднетяжелой формой язвенного колита, которым через назодуоденальный зонд вводился донорский кал и аутогенный фекальный трансплантат. ТФМ была проведена в начале исследования и спустя 3 недели. Только 37 пациентов дошли до первичной конечной точки исследования (эндоскопическая ремиссия по шкале Майо на 12 неделе). В уровне клинических и эндоскопических ремиссии между двумя группами значимых различий выявлено не было. Вероятно, данное исследование не было достаточно объемным для выявления достоверных различий. Первоначальных результатов оказалось недостаточно для утверждения того, что ТФМ или воздействие другими компонентами кишечной микрофлоры необходимы для лечения ВЗК. Множество факторов влияет на конечный результат, включая форму ВЗК, вариабельность состава донорского материала, дозу материала и частоту проведения ТФМ и сопутствующей терапии. В будущем, возможно, ТФМ будет заменена специальными манипуляциями и/или селективной трансплантацией определенных микробных спектров, помогающих восстановить нормальную микробиоту кишечника, что в свою очередь положительно повлияет на течение ВЗК.

Ожирение
Ожирение представляет собой глобальную эпидемию. Отсутствие эффективной, нехирургической терапии привело к необходимости исследования факторов, способствующих развитию ожирения. Существует несколько фактов о роли микробиоты толстой кишки в развитии ожирении. Было доказано наличие существенных различий кишечной микробиоты у худых и полных людей. Пересадка кишечной микробиоты от худых к полным исследуемым типам может суммировать метаболический фенотип у стерильных мышей. На животных моделях доказано, что применение антибиотиков на ранних сроках жизни предрасполагает к развитию ожирения. Пересадка кишечной микробиоты после наложения обходного анастомоза желудка по Ру стерильным мышам приводит к потере веса, в отличие от случаев пересадки микробиоты после ложной (плацебо) операции. Точные механизмы влияния кишечной микробиоты на развитие ожирение остаются до конца не определенными, хотя последние данные позволяют получить важную информацию. Кишечная микробиота может ферментировать диетарный углевод и обеспечивать хозяина дополнительной энергий за счет синтеза короткоцепочечных жирных кислот. Однако известно, что микробиота мышей с пониженным весом производит большее количество короктоцепочечных жирных кислот, чем у мышей с ожирением, поэтому можно предположить, что причиной лишнего веса является не только дополнительный синтез энергоемких молекул, но влияние нейрогормональной системы ЖКТ, которая может менять расход энергии, и механизмов, связанных с формированием чувства голода. Недавнее двойное слепое, рандомизирвоанное, контролируемое исследование продемонстрировало, что после пересадки микробиоты кишки от худых субъектов полным происходит повышение инсулиночувствительности и увеличивается разнообразие кишечной микробиоты на фоне повышения выработки бутирата. Экспериментальное исследование указывает направление для дальней работы с использованием фекального трансплантата или определенного микробного сообщества для лечения ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета.

Синдром раздраженного кишечника (СРК)
Синдром раздраженного кишечника - одно из самых распространенных хронических заболеваний органов ЖКТ, которым страдает около 20% Северной Америки. Патофизиология симптомов СРК еще до конца не изучена, но известно, что в патогенез вовлечены центральный и периферический механизмы. Некоторые исследования демонстрируют значительные изменения в кишечном микробиоме у пациентов с СРК. Эти изменения, скорее всего, связаны с гетерогенным изучением и с различием методологий подготовки образца и проведения тестов. Выявленное снижение микробного разнообразия при СРК напоминает подобные изменения при ВЗК, ожирении и Cl.difficile-инфекции. Последние исследования предполагают, что изменения в кишечной микробиоте могут быть ответственными за механизмы, которые лежат в основе СРК: висцеральная гиперчувствительность, нарушение барьерной функции, изменение моторики кишки, изменения связи кишечник-мозг. Таким образом, микробиота кишки является предметом пристального изучения с целью оптимизации лечения функциональных нарушений таких как, СРК, учитывая разнообразных схем лечения, используемых в настоящее время: пребиотики, пробиотики, диета, антибиотики и др. Многие исследования показывают наличие положительной динамики у пациентов с СРК после проведения ТФМ. Например, в одном из исследований, у 90% пациентов после ТФМ было отмечено улучшение в плане нормализации дефекаций, снижении метеоризма. У 60% пациентов отмечен долгосрочный результат от 9 до 19 месяцев. Несмотря на то, что эти исследования воодушевляют, необходимо помнить, что представленные данные взяты из нескольких неконтролируемых исследований с вероятностью статистической погрешности. Для определения роли ТФМ и других видов бактериотерапии в лечении СРК необходимо проведение качественных, контролируемых, рандомизированных исследований.

Другие показания для ТФМ
В дополнение к описанным выше заболеваниям, активно проводятся исследования, в рамках которых оценивается возможность использования ТФМ при других заболеваниях: метаболическом синдроме, сахарном диабете II типа, жировом гепатозе, инфекции с мультирезистентными возбудителями, печеночной энцефалопатии, аллергических заболеваний у детей. Например, в университете Калифорнии, Сан-Франциско, проводится набор пациентов с ВИЧ-инфекцией на антиретровирусной терапии в исследование для оценки влияния трансплантации микробиоты на иммунные реакции и изменение биомаркеров воспаления.

Безопасность ТФМ
ТФМ была адаптирована для лечения Cl.difficile-инфекции до окончания крупных качественных исследований, поэтому сложно достоверно судить о наличии побочных действий. Потенциальные побочные явления можно поделить по категориям: краткосрочные и долгосрочные; краткосрочные можно также разделить на те, которые связаны непосредственно с методикой введения (колоноскопия, седация) и те, которые непосредственно связаны с пересадкой флоры. Краткосрочные побочные эффекты больше связаны с ТФМ, особенно у пациентов с рецидивирующей Cl.difficile-инфекцией. На эти выводы стоит обращать внимание, помня о том, что первичные данные получены из ретроспективных исследований. Также недостаточно информации предоставлено относительно долгосрочной безопасности ФТМ. Представлены результаты исследований, включавших серии случаев более 5 пациентов с Cl.difficile-инфекцией (табл.2).

Таблица 2

Метод введения	Наблюдение	Побочные эффекты
Дуоденальная инфузия		Диарея- 5; колики- 5; отрыжка- 3; тошнота- 1; симптомы, устраненные в течение 3 ч
Назогастральный зонд или колоноскопия		Небольшой дискомфорт в желудке/отрыжка- 4; лихорадка (на 2 день)- 1
Назогастральный зонд		Отсутствие побочных эффектов
Назогастральный зонд		Отсутствие побочных эффектов “относящихся к пересадке”; кровотечение в верхнем отделе ЖКТ в течение 1 месяца после ТФМ
Назогастральный зонд		Перитонит на фоне перитониального диализа на 3 день (смерть); пневмония у пациента с хроническим обструктивным легочным заболеванием (смерть на 14 день)
Колоноскопия		Отсутствие побочных эффектов
Колоноскопия		Отсутствие серьезных побочных эффектов; у 1/3 дискомфорт в желудке и сильный метеоризм в течение первых двух недель после ТФМ
Колоноскопия		1 осложнение: “микроперфорация” в результате колоноскопической биопсии, выздоровление без хирургического вмешательства
Колоноскопия	3 нед- 8 лет	Отсутствие побочных эффектов
Колоноскопия, 11; назодуоденальный зонд, 1		Отсутствие побочных эффектов
Энтероскопия и колоноскопия		Слабое проявление лихорадки- 5; отрыжка- 3; устранено в течение 12-24 ч
		Отсутствие значительных побочных эффектов; 10% -непродолжительный запор и метеоризм
Ректальный катетер		У некоторых пациентов отмечена непродолжительный запор (сразу после ТФМ)
		Отсутствие побочных эффектов за исключением 1 пациента с постинфекционным синдромом раздраженной кишки
Колоноскопия	Не установлено	Норовирусная инфекция - 2 (2 и 12 дней после ТФМ); инфицирование не во время ТФМ
Смешанный		Потенциально связанные побочные эффекты: смерть: респираторная недостаточность во время колоноскопии Госпитализация: обострение ВЗК- 4; боль в животе вследствие колоноскопии - 1; лихорадка, диарея, энцефалопатия, панцитопения у пациента с лимфомой -1 Невыраженные побочные эффекты: боль в животе/отрыжка сразу после ТФМ- 3; повреждение слизистой во время колоноскопии - 1; самопрекращающаяся диарея- 3;лихорадка - 1; обострение ВЗК - 1

α - пациенты со ослабленным иммунитетом (например, иммуносупресивная терапия при ВЗК, трансплантация органов, противоопухолевое лечение)

Краткосрочные побочные эффекты
Среди невыраженных однотипных реакции, которые могут возникать сразу после ТФМ, выделяют: дискомфорт в желудке, отрыжку, метеоризм, диарею, запор, урчание в животе и временное повышение температуры. Влияние метода введения на развитие симптомов после ТФМ не доказано. Имеется только одно рандомизированное контролируемое исследование, позволяющее сравнить опытную и контрольную группы. Среди 16 пациентов после ТФМ с помощью дуоденальной диффузии и промыванием желудка, у 15 пациентов наблюдалась диарея, у 5 - колики в животе, у 3 - отрыжка и у 1 - тошнота. Данные симптомы, которые наблюдались в течение 3 часов, не были зафиксированы в контрольной группе, которым делали только промывание желудка. Большинство серьезных побочных эффектов связано с процедурой введения. Это могут быть осложнения от эндоскопии: перфорация и кровотечение; осложнения, связанные с седацией: аспирация содержимого желудка. Также не нужно исключать возможность передачи кишечных патогенов. Один центр зафиксировал два случая развития норовирусной инфекции через 2 и 12 дней после ТФМ. Было предположение, что один случай связан с инфицированием от сотрудника при выполнении самой процедуры. Второй случай относился к внешнему воздействию в интервале между ТФМ и появлением симптомов. Зафиксирован одни случай развития повышения температуры тела на фоне бактериемии (E.coli) в течении 24 часов после ТФМ с помощью колоноскопа у пациента с ВЗК. Ранее у пациента было отмечено несколько случаев бактериемии, последний - за 9 месяцев до ТФМ. Связь остальных серьезных побочных эффектов (перитонит у пациента, проходящего перитональный диализ, пневмонии, обострения ВЗК) с ТФМ не доказана. В попытке подсчитать количество случаев побочных действий ТФМ, Kelly et al. опубликовала ретроспективный анализ проведения процедуры пациентам со сниженным иммунным статусом, прошедших ТФМ для лечения Cl.difficile инфекции. Причины ослабления иммунитета были различны (ВЗК, состояния после трансплантации паренхиматозных органов и химиотерапии по поводу опухолей). Интересно, что у этих пациентов не наблюдалось инфекционных осложнений, связанных с ТФМ. Тем не менее, отмечено два летальных исхода в результате аспирации во время процедуры проведения ТФМ. Одна пациентка умерла через 13 дней после ТФМ вследствие тяжелой пневмонии, по поводу чего она проходила антибиотикотерапию до и после ТФМ. Очевидно, что эта смерть не связана с ТФМ. У 17% пациентов отмечено обострение ВЗК после ТФМ.

Потенциальные долгосрочные побочные эффекты
Основные риски связаны с передачей инфекционного агента во время ТФМ, либо с развитием заболевания/состояний, связанных с изменением состава кишечной микрофлоры. Теоретически возможность передачи неизвестного инфекционного агента маловероятна, также, как вирусного гепатита С или ВИЧ-инфекции. Больший теоретический риск представляет собой передача хронического заболевания, основанного на изменениях в кишечной микробиоте. Существуют данные о связи кишечной флоры и таких заболеваний как, ожирение, диабет, атеросклероз, ВЗК, рак толстой кишки, неалкогольный жировой гепатоз, СРК, астма, аутизм. Как упоминалось ранее в примере с грызунами, в результате трансплантации фекальной микробиоты может также передаваться фенотип ожирения. ТФМ от худых субъектов толстым с метаболическим синдромом приводила к повышению инсулиновой чувствительности. Относительно атеросклероза, производство проатерогенного метаболита триметиламин N-оксида зависит от кишечной микробиоты и повышенние уровня этого метаболита связано с риском сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, существует обоснованное опасение относительно долгосрочных рисков. Клиническое наблюдение за пациента на протяжении многих лет в сочетании с анализами консервированных образцов донора и пациента необходимо для дальнейшего определения рисков передачи хронических заболеваний.

Ожидания пациентов.
Пациентам с рецидивирующей Cl.difficile-инфекцией необходимо лечение и нередко они обращаются за помощью в различные интернет сообщества. Многие вынуждены преодолевать большие расстояния до центров, где выполняется ТФМ. Некоторые из них даже прибегают к выполнению домашней клизмы донорской стула, если они не в состоянии найти врача, который готов или способен выполнить ТФМ. На самом деле, видео на YouTube с описанием самостоятельного проведения ТФМ было просмотрено более 45000 раз. Исследования по поводу ожиданий пациентов относительно ТФМ показали, что пациенты считают этот метод дискомфортным, но пока готовы рассматривать его в качестве лечения, особенно если он рекомендован их лечащим врачом. Эта готовность пациентов пройти лечение никак не зависит от их предыдущего опыта ТФМ или характера заболевания (Cl.difficile-инфекция, язвенный колит или здоровые пациенты). Например, при опросе здоровых пациентов, которым были предложены гипотетические сценарии вариантов лечения рецидивирующей Cl.difficile-инфекции, 81% пациентов выбрали методику ТФМ. Аналогично, опрос пациентов с язвенным колитом в одном специализированном показал, что подавляющее большинство из них заинтересовались или были готовы рассмотреть метод ТФМ в качестве лечения. Пациенты, которые были госпитализированы, в большей степени были готовы на проведение ТФМ (55% против 34%, р = 0,035), что указывает на соответствующую оценку пациентами риска и пользы этой методики. Исследователи полагают, что такой интерес пациентов к ТФМ отражает понимание того, что она является наиболее "естественной" методикой для лечения ВЗК, а также недовольство от необходимости длительной лекарственной терапии. Brandt et al оценили ожидания 77 пациентов, перенесших рецидивирующую Cl.difficile-инфекцию и прошедших ТФМ; 97% из них сообщили, что они хотели бы использовать метод ТФМ в случае очередного рецидива, а 53% бы выбрали ТФМ в качестве первичного лечения их первого рецидива до приема антибиотиков, если бы представилась такая возможность. С появлением более эстетически приемлемых протоколов лечения, в том числе таблеток без специфического запаха, ТФМ, вероятно, будет интересна большинству пациентов, которые считают подходящими для ТФМ. Недавний опрос врачей показал, что 40% не были готовы попробовать методику ТФМ, ожидая дальнейшего подтверждения ее эффективности, безопасности и принятия пациентами. В настоящее время в справочнике современной врачебной терминологии существует код для ТФМ (44705, "подготовка фекальной микробиоты, включая оценку образца донора"), при этом одним из сдерживающих факторов внедрения методики может выступать отсутствие адекватного финансирования. Таким образом, пациенты готовы попробовать метод ТФМ, но нет четких данных по поводу того, что насколько охотно врачи различных специальностей готовы предлагать, выполнять или направлять пациентов на такое лечение.

Пересадка кала, или трансплантация фекальной микрофлоры (фекалий), включает в себя забор стула у здорового человека, и внедрение его больному.

Организм человека содержит множество дружественных, и даже полезных бактерий, в частности в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Пересадка кала, или трансплантация фекальной микрофлоры, включает в себя забор стула у здорового человека, и внедрение его человеку, страдающего от болезни, вызванной . На сегодняшний день спектр применения фекальной трансплантации активно расширяется: если ранее, посредством пересадки кала предлагали лечить преимущественно заболевания ЖКТ, то сейчас этот метод лечения применяется при аутоиммунных и неврологических заболеваниях. При лечении ожирения, метаболического синдрома, диабета, рассеянного склероза и болезни Паркинсона тоже, весьма вероятно, скоро будет применяться трансплантация фекальной микрофлоры. Ученые всего мира активно ищут сферы применения необычной методики и пути ее модернизации.

Это формирующийся, но не новый метод лечения. В китайской медицине уже в 1500 году потребление небольших доз фекалий служило методом лечения некоторых заболеваний. Первое описание фекальной трансплантации было опубликовано в 1958 году Бен Эйсеманом и его коллегами - хирургами из Колорадо, которые лечили четырех критически больных пациентов с молниеносным псевдомембранозным колитом - инфекционным воспалительным заболеванием кишечника, вызванным микроорганизмом Clostridium difficile. Врачи не знали, чем помочь умирающим пациентам и провели им фекальные клизмы, которые оказались эффективным методом лечения.

После успеха Бен Эйсемана различные медучреждения стали использовать в качестве лечения различных заболеваний пересадку фекальной микрофлоры. Центром болезней пищеварительного тракта в Сиднее (Австралия) трансплантация фекальной микробиоты предлагается как вариант лечения уже более 20 лет.

Трансплантация фекальной микрофлоры имеет множество синонимов: фекальная бактериотерапия, фекальное переливание, фекальная трансплантация, пересадка кала, фекальная клизма и т.д.

На сегодняшний день существует более 200 клинических случаев в мире, описанных в медицинской литературе, исходя из которых можно сделать вывод, что трансплантация фекальной микробиоты эффективна в 90 - 95% случаев. В исследовании британских ученых, результаты которого были опубликованы в журнале «The New England Journal of Medicine», 94% пациентов были вылечены посредством пересадки фекальной микробиоты, в то время как другие методы лечения помогли только 27% участников исследования. Результаты были настолько ошеломляющие, что исследователи прервали исследование, что бы помочь всем пациентам: всем провести лечение пересадкой фекальной микрофлоры.

Люди, которым может быть назначена трансплантация фекальной микрофлоры

Трансплантация фекальной микрофлоры признана эффективным средством лечения пациентов, страдающих от клостридиоза - острой, антропонозной, анаэробной инфекции, вызываемой бактериями Clostridium difficile (C. Diff).

Основной причиной клостридиоза является антибиотикотерапия. Согласно данным многочисленных исследований, даже однократный прием антибиотиков широкого спектра действия, может вызвать развитие диареи и псевдомембранозного колита , обусловленных Clostridium difficile. Гипотеза эффективности фекальной бактериотерапия опирается на концепцию бактериального вмешательства, в основе которого лежит нейтрализация патогенных микроорганизмов полезными бактериями.

Только в США, по оценкам ученых, ежегодно диагностируется около 3 миллионов новых случаев клостридиоза. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, в стране ежегодно регистрируется около 14 000 смертей в год, вызванных бактериями Clostridium difficile.

Доноры для трансплантации фекальной микрофлоры

Донорами для такой трансплантации должны быть здоровые люди, которые не принимали никаких в течение последних 90 дней. Большинство пациентов выбирают для трансплантации ближайших родственников, но, стоит отметить, что донором может стать человек, не имеющей родственной связи с пациентом.

Потенциальные доноры с факторами риска ВИЧ и вирусных гепатитов исключаются. Лица с серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, имеющие аутоиммунные заболевания или имевшие злокачественные новообразования не могут стать донорами. Потенциальные доноры в обязательном порядке проходят скрининг на ВИЧ, гепатит А, В и С, сифилис, сдают анализ кала.

Взятые у доноров образцы кала разбавляются стерильной водой и исследуются на инфекции для последующей трансплантации. Иллюстрация с сайта healthcoachpenny.com.

Многочисленные исследования уже показали, что трансплантация фекальной микробиоты (Fecal Microbiota Transplantation, FMT) эффективна в лечении и предупреждении рецидивов кишечных инфекций, вызываемых бактериями Clostridium difficile , например, псевдомембранозного энтероколита. Это заболевание прямой кишки, часто возникающее при нарушении микрофлоры кишечника из-за приема антибиотиков, при котором наиболее часто наблюдается тяжелая диарея, тошнота и рвота.

Только в Соединенных Штатах антибиотикоустойчивые штаммы Clostridium difficile являются причиной примерно 250 тысяч госпитализаций и 14 тысяч смертей. В настоящее время при терапии этого заболевания применяются антибиотики метронидазол и ванкомицин; в тяжелых случаях приходится удалять пораженную часть кишечника оперативным путем. Учитывая, что антибиотики уничтожают также нормальную микрофлору кишечника, лечение ими этой инфекции может лишь ухудшить положение пациентов. Согласно данным исследований на животных, пересадка фекальных бактерий способна восстановить нормальную микрофлору кишечника на 90 %.

Данный метод лечения диареи уже более полувека известен по всему миру, существует около 500 научных публикаций, доказывающих его эффективность, однако оформленные по всем правилам клинические испытания метода FMT начались лишь недавно.

Средство от диареи, болезни Паркинсона и лишнего веса

В последние годы активно ведутся клинические исследования по трансплантации фекальной микробиоты. Так, в 2012 году исследователи из больницы имени Генри Форда исследование с участием 49 пациентов, страдавших от тяжелой рецидивирующей диареи, вызванной Clostridium difficile . Для проведения процедуры был использован эндоскоп, через который в толстую кишку пациентов вводился гомогенизированный и отфильтрованный раствор, в состав которого входила теплая вода и от 30 до 50 граммов фекалий, взятых от здоровоых доноров. В некоторых случаях раствор вводился во время процедуры колоноскопии.

В результате у 90 % пациентов уже через два часа после процедуры появился аппетит, в течение суток они почувствовали значительное улучшение состояния, а через неделю они чувствовали себя полностью здоровыми. При этом в течение трех месяцев после терапии у них не развилось никаких осложнений или побочных эффектов такого метода лечения.

Другое исследование, в прошлом году учеными из Амстердамского университета, показало, что трансплантация кала в желудочно-кишечный тракт оказалась в три-четыре раза эффективнее антибиотиков. По данным статьи, опубликованной в журнале New England Journal of Medicine , первоначально исследователи планировали рекрутировать для участия в испытаниях 120 пациентов, но в итоге приняли решение остановить испытания ввиду очевидной разницы в состоянии здоровья обеих групп волонтеров. Из 16 членов группы, получавшей пересадку кала, 13 полностью выздоровели после первой же процедуры, еще двое - после второй (94 %), в то время, как из 26 пациентов, получавших ванкомицин, поправились только семеро (27 %). Остальные члены этой группы сами попросили врачей провести им такую же процедуру и выздоровели после одной-двух инфузий.

Также в феврале этого года в США первый в мире банк фекальных образцов для лечения пациентов, страдающих от тяжелой формы рецидивирующей диареи, вызванной антибиотикоустойчивым штаммом бактерии Clostridium difficile .

Помимо лечения кишечных инфекций, пересадка фекальных бактерий от доноров способна помочь лишний вес, сообщается в статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine . Исследователи надеются в ходе дальнейших экспериментов определить механизм влияния бактерий на процесс похудения и, возможно, предложить новый, безоперационный способ снижения веса.

Несколько лет назад австралийские ученые лечить пациентов, страдающих одновременно болезнью Паркинсона и запорами, с помощью пересадки кала. Как показали результаты исследования, благодаря экспериментальной терапии у пациентов уменьшилась выраженность симптомов основного заболевания, в том числе паркинсонизма, рассеянного склероза, ревматоидного артрита и синдрома хронической усталости.

Согласно гипотезе ученых, при нарушении состава микрофлоры в кровоток попадают различные антигены. Они вызывают избыточную реакцию иммунитета, что оказывает влияние на развитие паркинсонизма и аутоиммунных заболеваний. Эти предположения подтверждают и другие исследования. В частности, по данным голландских специалистов, пересадка кала повышает чувствительность к инсулину у больных с метаболическим синдромом.

Научный прогресс: фекалии в капсулах

Существующие методы трансплантации фекальной микробиоты - пересадка фекалий, взятых от здоровых доноров, через колоноскоп, назогастральный зонд или клизму - имеют потенциальный риск повреждения желудочно-кишечного тракта и несут пациентам определенный дискомфорт.

Поэтому американские ученые пероральный способ трансплантации кала (через рот) при лечении кишечных инфекций. Результаты исследования, опубликованные в журнале JAMA , показали, что прием замороженных фекалий в капсулах столь же эффективен и безопасен в борьбе с вызываемой бактерией Clostridium difficile диареей, как и инфузии фекалий через колоноскоп или назогастральный зонд.

Новый подход заключается в следующем: фекалии здоровых доноров замораживают, затем полученную из них смесь кишечных бактерий и фасуют в кислотоустойчивые капсулы, предназначенные для перорального приема. Предварительно проводится лабораторный анализ образцов фекалий на различные инфекции и аллергены.

В пилотном исследовании приняли участие 20 человек в возрасте от 11 до 84 лет с кишечной инфекцией, вызванной C . difficile . В течение двух дней каждый испытуемый принимал по 15 капсул с фекальным содержимым. У 14 человек экспериментальная терапия привела к полному исчезновению симптомов заболевания после единичного двухдневного курса. Остальным шести участникам исследования провели повторный курс лечения, после которого состояние пациентов также нормализовалось. В ходе испытания никаких побочных эффектов препарата отмечено не было.

Как отмечают авторы исследования, у пациентов, которым понадобился повторный курс терапии, исходное состояние здоровья было хуже, чем у остальных больных. «Полученные предварительные данные указывают на безопасность и эффективность нового подхода», - отметили исследователи. - Теперь мы можем провести более крупные и масштабные исследования для подтверждения этих данных и выявления наиболее эффективно действующих бактериальных смесей для перорального введения».

Недавнее исследование в 2013 году, показало, что трансплантация кала в желудочно–кишечный тракт в 3 раза эффективнее антибиотиков.

В медицине состоялся настоящий прорыв: начали лечить болезни с помощью пересадки кала! Клиники США, Европы и Израиля всё чаще стали предлагать этот метод лечения. Звучит абсурдно и смешно? Вы не поверите, но ученые твердят, что некоторые заболевания можно излечить именно этой грязной методикой. Фекальную трансплантацию считают инновацией в мире науки. Пересадка кала – это заселение кишечника больного человека нормальной кишечной микрофлорой, полученной от здорового донора. При этом донор проходит тщательное обследование, необходимое для предотвращения передачи инфекционных заболеваний и подтверждения наличии нормальной здоровой микрофлоры.

Однако, пересадка кала не новая идея. Ее уже применяли китайские врачи в IV веке, называя раствор кала «желтым супом». Свежие испражнения, смешанные с водой, вводили в прямую кишку больным дизентерией или предлагали пациентам их выпить. Лечение калом предписывал трактат в индийских Ведах. Мумие, которое лечит многие болезни, представляет собой экскременты козлов-архаров, которые живут в предгорьях Тибета. Лечение калом практиковали и в Африке. Современная медицина стала рассматривать кал как подобие лекарство с 1958 года, когда была произведена пересадка кала пациенту с тяжелым псевдомембранозным колитом. В США эта процедура успешно применяется несколько лет.

Донорский кал используется в течение ближайших 6-8 часов после забора или замораживается при температуре — 80 градусов. Перед процедурой пересадки его размораживают. Из кала одного или нескольких доноров и физиологического раствора готовят специальную жидкую суспензию. Ее вводят больным в кишечник при помощи клизмы, колоноскопа или зонда. Сегодня разрабатываются и капсулы с калом доноров, которые можно будет проглотить.

Сам химический состав кала здорового человека особо не примечателен. Однако в нем содержаться аминокислоты, которые могут повторно усваиваться организмом, и молочно-кислые бактерии, участвующие в пищеварении и нормализующие микрофлору кишечника. Калотерапия помогает при дисбактериозе, поносе, нарушении метаболизма и т.д. Трансплантация кала от здоровых доноров показала, что у 90 % больных в течение суток появилось значительное улучшение их состояния, а через неделю они чувствовали себя здоровыми. У них не развилось никаких осложнений или побочных эффектов.

Недавнее исследование в 2013 году, показало, что трансплантация кала в желудочно–кишечный тракт в 3 раза эффективнее антибиотиков. А в феврале 2014 года в США появился первый в мире банк каловых образцов для лечения пациентов, страдающих от тяжелой формы рецидивирующей диареи. Каждый год от нее умирает несколько тысяч человек, вылечить которых не могут.

Конечно, были идеи не брать кал, а выделить из него только полезные бактерии. Но многие из них не всегда удается культивировать. Некоторые бактерии вообще не растут вне человеческого организма. Почему же нельзя заменить кал пребиотиками? На самом деле последние не обладают свойствами, которые им приписывает реклама. Полезные микробы, попадающие в желудок, мгновенно убиваются теми микробами, которые его населяли изначально. Это открыли совсем недавно.

Поместить внутрь своего организма чужие фекалии - звучит крайне неприятно.

Но трансплантация фекальной микробиоты (фекальная трансплантация) оказалась ценным методом лечения многих заболеваний, таких как кишечные инфекции и дисбактериоз.

Особенно эффективна данная процедура при инфекциях, вызванных бактерией Clostridium difficile.

Среди всех видов трансплантации, которые существуют сегодня, трансплантация фекальной микробиоты - самая странная процедура. Но в то же время она решает многие проблемы, включая проблему резистентности некоторых патогенных микроорганизмов к антибиотикам.

Фекальная трансплантация - это разновидность терапии, известной под названием бактериотерапия, при которой врачи используют природные возможности полезных бактерий для борьбы с патогенными микроорганизмами. Бактериотерапия не только помогает лечить инфекции, но и восстанавливает естественный баланс микроорганизмов в нашем теле, в противоположность антибиотикам.

Сегодня этот удивительный метод лечения оброс разного рода слухами, страхами и мифами. Например, в выпусках новостей сообщалось, что у одной женщины развилось ожирение после трансплантации фекалий от донора с ожирением. Многие не понимают принципа работы данного метода, поэтому страхи - дело понятное.

Так как же на самом деле работает трансплантация фекальной микробиоты? В чем ее преимущества и недостатки? Как и где она возникла, и почему сегодня многие западные врачи активно пропагандируют этот метод лечения? Попробуем разобраться.

История фекальной трансплантации

Впервые случай фекальной трансплантации был описан в IV столетии нашей эры в Древнем Китае. В то время китайские врачи сообщали о применении чужих фекалий для лечения пищевых отравлений и диареи.

Намного позже, в XVI веке, авторитетный китайский фитотерапевт Ли Ши-чжэнь сообщал об эффективном лечении «болезней живота» с использованием «желтого супа» и «золотого сиропа», которые содержали свежие, сушеные или ферментированные фекалии.

В XVI веке в ветеринарной медицине существовала так называемая трансфаунация - процесс передачи микроорганизмов из пищеварительной системы здорового животного в пищеварительный тракт больного. Кстати, этот метод используется до сих пор.

Во время Второй мировой войны немецкие солдаты в Северной Африке сообщали, что бедуины в качестве лекарства от дизентерии использовали свежий верблюжий навоз, который у них считался очень эффективным средством.

Использование фекального материала для лечения болезней является очень древним методом, который, как считают некоторые ученые, применялся еще в доисторическую эпоху, просто подтверждений этого не осталось. Формально история фекальной трансплантации насчитывает уже более 1600 лет.

Принцип действия фекальной трансплантации

Современная трансплантация фекальной микробиоты (FMT) - это сложный и хорошо продуманный процесс. Он начинается с подбора здорового донора, чей фекальный материал будет использован для производства лекарства. После забора образца фекалии помещают в специальный раствор, очищают его и удаляют твердые частицы.

Далее используется один из множества путей введения фекального материала в кишечник пациента. Врач может сделать это с помощью обычной спринцовки, но чаще используют эндоскопию, колоноскопию или сигмоидоскопию. Считается, что все эти методы равноценны, поэтому американские врачи во многих случаях выбор оставляют за пациентом.

Считается, что естественные микроорганизмы в нашем кишечнике играют важную роль в поддержании здоровья. Доктор Хеннинг Герке (Henning Gerke), эксперт в области гастроэнтерологии и гепатологии из Университета Айовы, поясняет: «Эти организмы - бактерии, грибки, простейшие - начинают колонизировать кишечник человека еще в младенчестве. Они считаются важным элементом для тренировки иммунной системы и контроля над патогенами».

Таким образом, фекальная трансплантация должна восстановить разнообразие микрофлоры кишечника пациента и помочь иммунной системе победить болезнетворные микроорганизмы.

Доктор Герке пишет, что идея использования бактерий для контроля инфекций подтверждает правильность «теории излишней гигиены», согласно которой многие проблемы со здоровьем у современного человека - из-за чрезмерной чистоплотности и недостаточного контакта с микробами в раннем детстве.

«Мы знаем, к примеру, что определенные аутоиммунные заболевания менее распространены в тех странах, которые имеют низкие стандарты гигиены по сравнению с индустриальным миром», - заявляет доктор Герке.

Проблема Clostridium difficile

Сегодня фекальная трансплантация в США - это наиболее широко используемый метод лечения инфекций, вызванных Clostridium difficile. Такие инфекции возникают обычно на фоне нарушения микрофлоры кишечника. Основными симптомами инфекции Clostridium difficile являются боли в животе и диарея.

Инфекция часто возникает у пациентов, которые до этого длительное время принимали антибиотики для лечения другого заболевания. Хотя антибиотики могут быть эффективным средством для лечения ряда опасных бактериальных инфекций, они оказывают разрушительное влияние на микрофлору кишечника.

«Антибиотики спасают жизни, но каждый раз, когда мы даем их пациенту для эрадикации одного патогена, мы вместе с ним вымываем из организма полезные бактерии, которые поддерживают сложное и хрупкое равновесие в кишечнике», - говорит доктор Мария Олива-Хемкер (Maria Oliva-Hemker), детский гастроэнтеролог из Детского центра Джона Хопкинса в Балтиморе.

Инфекции, вызванные Clostridium difficile, в прошлом часто лечили все теми же антибиотиками, что доктор Герке называет «тушением пожара бензином».

Как поясняет доктор Сушитра Хуриган (Suchitra Hourigan), такой подход совершенно игнорирует первопричину заболевания.

«Когда мы назначаем антибиотики для лечения инфекции Clostridium difficile, мы разрушаем некоторые патогенные бактерии, но в то же время не решаем вторую часть проблемы. Мы ничего не делаем с потерей полезных бактерий, даже не пытаемся восстановить микробное равновесие в кишечнике. Очень часто через несколько недель диарея снова возвращается», - говорит доктор Хуриган.

Потеря «хороших» бактерий - это не единственная проблема при продолжительном лечении антибиотиками. Когда антибиотики не могут уничтожить полностью определенный штамм бактерий, есть вероятность появления резистентных организмов, которые не будут отвечать на лечение и станут настоящим бедствием для врачей.

Согласно данным авторов недавнего исследования, опубликованного в журнале Clinical Gastroenterology and Hepatology, бактерия Clostridium difficile в последние годы стала встречаться чаще, причем инфекции протекают тяжелее и чаще приводят к смерти пациентов. Кроме того, существующие методы терапии определенно теряют свою эффективность.

Фекальная трансплантация может стать эффективным решением всех этих проблем. Ведущие американские гастроэнтерологи сходятся во мнении, что эта процедура безопасная, недорогая и эффективная. В частности, при инфекции Clostridium difficile эффективность трансплантации фекального материала превышает 90%. Известная Клиника Мэйо даже раньше срока прервала свое клиническое испытание FMT, поскольку результаты лечения оказались «ошеломляюще успешными» и дальнейший анализ данных не требовался.

Законодательное регулирование процедуры в США

В Соединенных Штатах, где врачи проявляют особый интерес к процедуре фекальной трансплантации, возведено множество юридических барьеров на пути ее осуществления. Считается, что фекальная трансплантация - это малоизученный экспериментальный метод.

Администрация по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) все еще не до конца одобрила FMT. Пока что фекальная трансплантация в этой стране разрешена только для пациентов с кишечными инфекциями, которые не отвечают на стандартную терапию, и только после получения информированного согласия.

«Такое отношение не приносит плодов. Мы хотим жестко регулировать вопрос, но тем самым мы стимулируем формирование черного рынка. Если вы что-то запрещаете, то люди попытаются делать это подпольно», - выразил свои опасения эксперт Марк Смит (Mark Smith) и интервью The New York Times.

В 2012 году Марк Смит и его коллеги открыли первый в США банк фекалий - OpenBiome. Этот банк призван сделать процедуру отбора материала и трансплантации быстрее, дешевле, безопаснее и доступнее для врачей и пациентов. Этот банк поставляет крупным больницам замороженные образцы фекального материала, которые те могут быстро использовать для FMT.

«Люди умирают, и это безумие, когда мы знаем решение и не принимаем его. Пациенты выполняют фекальную трансплантацию у себя в подвалах, не имея возможности провести скрининг и простерилизовать оборудование. Нам нужно немедленно решить этот вопрос и выпустить легальный коммерческий продукт на рынок», - говорит Смит.

Фонд фекальной трансплантации США утверждает, что сегодня в Америке только незначительный процент врачей имеет возможность проводить процедуру, и эти врачи просто перегружены работой. Кроме того, многие пациенты не могут найти здорового донора, и все из-за отсутствия решения регулятора - FDA.

Неизвестное будущее

В настоящее время есть множество неизвестных факторов, которые предстоит изучить. Исследователи пока не знают, какие именно бактерии из многообразной кишечной микрофлоры являются полезными, а какие могут быть даже опасными. Клиницисты не могут гарантировать, что фекальная трансплантация совершенно безопасна.

Мы уже упоминали о случае, когда у пациентки развилось ожирение после трансплантации фекального материала от донора с ожирением. Эксперты говорят, что в этой процедуре все еще остается элемент неопределенности, даже если такие случаи единичные и нуждаются во всестороннем изучении.

Доктор Герке акцентирует внимание, что пока фекальная трансплантация - это не стандартизированная процедура. По его словам, нужно провести еще очень много работы, прежде чем наука сможет предложить критерии оптимального донора фекалий, оптимальный метод приготовления материала и лучшие способы его введения в организм реципиента.

Фонд фекальной трансплантации утверждает, что случай с ожирением - это пока единственный задокументированный серьезный побочный эффект процедуры за все время ее применения - начиная с IV столетия и до наших дней. Рандомизированные контролируемые исследования в настоящее время только проводятся, и о их результатах говорить рано.

Ученые говорят, что фекальная трансплантация может успешно использоваться не только при инфекции Clostridium difficile, но и при других заболеваниях, которые прямо или косвенно связаны с нарушением равновесия кишечной микрофлоры. Сюда относят воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, сахарный диабет 2 типа и ожирение.

Некоторые опасения связаны с большой вариабельностью состава фекального материала. Чтобы решить эту проблему, уже сегодня несколько лабораторий трудятся над созданием синтетического фекального материала на основе строго определенных бактериальных культур. Такие препараты можно будет употреблять перорально в форме капсул.

«Менее чем через 10 лет мы сможем назначать приготовленные в лаборатории фекалии для восстановления микрофлоры кишечника при широком спектре заболеваний», - предсказывает доктор Олива-Хемкер.

Константин Моканов