Кости, мышцы, связки

Карбапенемы и монобактамы. Монобактамы механизм действия, фармакокинетика, противопоказания, побочные эффекты, показания и противопоказания монобактамов Монобактамы - азтреонам

Из монобактамов, или моноциклических β-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам . Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.

Механизм действия

Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий.

Спектр активности

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам , продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС .

Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli , энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa , в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам , уреидопенициллинам и цефалоспоринам .

Азтреонам не действует на ацинетобактер, S.maltophilia , B.cepacia , грамположительные кокки и анаэробы.

Фармакокинетика

Азтреонам применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, через плаценту и проникает в грудное молоко. Очень незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет 1,5-2 ч, при циррозе печени может увеличиваться до 2,5-3,5 ч, при почечной недостаточности - до 6-8 ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови понижается на 25-60%.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Печень: желтуха, гепатит.

ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.

Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других β-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Показания

Азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями:

Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с АМП , активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин , цефалоспорины , линкозамиды , ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).

Противопоказания

Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.

Предупреждения

Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие β-лактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим .

Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.

Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется применять азтреонам в сочетании с карбапенемами ввиду возможного антагонизма. Не следует смешивать азтреонам в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Информация для пациентов

Во время лечения информировать врача об изменении самочувствия или появлении новых симптомов.

Таблица. Препараты группы монобактамов.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
Азтреонам	Пор. д/ин. 0,5; 1,0 г во флак.	1,5-2	В/в или в/м Взрослые: 3,0-8,0 г/сут в 3-4 введения; при синегнойной инфекции - до 12,0 г/сут; при инфекциях МВП - 1,0-3,0 г/сут в 2-3 введения Дети: до 1 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 1 мес: 30 мг/кг каждые 6-8 ч; при муковисцидозе - 50 мг/кг каждые 6 ч	Препарат резерва при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. Доза корригируется при нарушении функции почек (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»). При циррозе печени доза уменьшается на 20-25 %

* При нормальной функции почек и печени

Карбапенемы и монобактамы относятся к группе антибиотиков, содержащих в срукуре β-лактамное кольцо. Наличие этого кольца обусловливает их сильное бактерицидное действие.

Механизм действия: в основе действия этих антибиотиков лежит угнетение синтеза ими клеточной стенки бактерий. Они нарушают синтез пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки. Пептидогликан состоит из полисахаридов и полипептидов. β-лактамные антибиотики могут:

· ингибировать транспептидазу, которая участвует в образовании связей между двумя комплементарными концами полимерной цепи;

· ингибировать эндогенный ингибитор, в результате чего активируется муреингидролаза, которая расщепляет пептидогликан.

Эти антибиотики малотоксичны для человека, так как в клетках организма нет пептидогликана. Эффекивны преимущественно в отношении делящихся клеток, а не «покоящихся», поскольку в делящихся клетках синтез пептидогликана идет наиболее интенсивно.

1. Карбапенемы – по сравнению с остальными β-лактамными антибиотиками они более устойчивы к действию β-лактамаз и имеют более широкий спектр антимикробной активности, включающий в том числе штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивые к цефалоспоринам 3 – 4 поколения, синегнойную палочку и анаэробы.

Имипенем – высокоактивный полусинтетический антибиотик с широким спектром действия. Является производным тиенамицина. Для медицинского применения выпускается препарат, содержащий имипенем в сочетании с ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином в соотношении 1:1. Такое сочетание тормозит образование нефротоксичных метаболитов имипенема, значительно повыщает концентрацию неизмененного антибиотика в почках и мочевыводящих путях. Комбинированный препарат – «Тиенам».

Спектр антимикробной активности – действует на стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, большинство пенициллинрезистентных пневмококков, энтерококки, менингококки, гонококки. Активен в отношении многих Гр- бактерий (кишечная палочка, клебсиеллы, серратии, энтеробактеры, цитробактеры). Синегнойная палочка способна быстро вырабатывать резистентность к имипенему, поэтому необходимо повторное определение чувствительности. Обладает высокой активностью против анаэробов, спорообразующих (кроме Clostridium difficile) и споронеобразующих (в том числе Bacteroides fragilis).

Фармакол. эффект

: биодоступность – 95%. При парентеральном введении препарат хорошо распределяется в органах и тканях, создает терапевтические концентрации в бронхолегочном секрете, плевральной жидкости, желчи, костях, суставах, через ГЭБ проникает при воспалении оболочек мозга. В печени не метаболизируется, выводится почками. Его высокая бактерицидность обусловлена легким проникновением через стенки бактерий, высоким сродством к ферментам, участвующим в синтезе бактериальной стенки. Стабилен к β-лактамазе, но слабо действует на микроорганизмы, находящиеся внутри клетки.

Показания : тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентными микроорганизмами и смешанной микрофлорой (инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, внутрибрюшные и тазовые инфекции, сепсис). Бактериальный эндокардит. Профилактика послеоперационных инфекций. Не рекомендуется принимать при менингите.

Побочные эффекты : см. ниже

Противопоказания : повышенная чувствительность к препарату. При беременности применение допускается в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Тактика рац. дозирования : вводят в/в. Обычная суточная доза для взрослых – 1-2 гр (в 3-4 приема). При тяжелых инфекциях доза может быть увеличена до 4 г. с последующим ее уменьшением. Более 4 гр. в сут употреблять не рекомендуется. Детям с массой более 40 кг вводят взрослую дозу. Бетям с массой < 40 кг - из расчета 15 мг/кг с перерывами в 6 ч.Общая суточная доза для них не должна превышать 2 гр. Детям до 3 мес не назначают.

При в/м введении – 0,5 – 0,75 г через 12 ч. Суточная доза не должна превышать 1,5 гр.

Меропенем (меронем) – в отличие от имипенема не подвергается разрушению под действием почечной дегидропептидазы, поэтому может быть использован без ингибитора.

Спектр антимикр. акт-ти : схож с имипенемом, обладает большей активностью по отношению к Гр- бактериям и псевдомонадам, меньшей – в отношении стафилококков и стрептококков, не действует на энтерококки.

Фарм. эффект : бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза бактериальной стенки.

Фармакокинетические особенности: биодоступность – 94 %. Хорошо проникает через тканевые барьеры. Метаболизируется в печени. Выводится в основном (98%) почками в неизмененном виде. Проникает через ГЭБ и создает активную бактерицидную концентрацию в ликворе.

Показания: тяжелые инфекции различной локализации (см. Имипенем); обострения хронического бронхита; менингиты (не обладает нейротоксическим действием, не вызывает судороги). «Эмпирическая» химиотерапия.

Побочн. эф.: см. ниже

Противопоказания: повышенная чувствительность к меропенему. С осторожностью – при заболеваниях почек и нижних дыхательных путей. При нарушении функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Такт. рац. дозир.: вводят в/в. Взрослые – по 0,5 – 1г каждые 8ч. Дети – 10-20 мг/кг 3 раза в день. Средняя длительность лечения – 10-14 дней. При особо тяжелых инфекциях (менингит) можно повысить дозу взрослым до 6г в сут (120 мг/кг/сут), детям – до 40 мг/кг 3 раза в сут. Детям с массой тела менее 50 кг – 10-12 мг/кг 3 раза в день.

2. Монобактамы – группа β-лактамных антибиотиков, которые в своей структуре имеют моноциклическое β-лактамное кольцо. Получены синтетическим путем, обладают высокой бактерицидной активностью.

Азтреонам

Спектр антимикр. акт.: проявляет высокую активность по отношению к Гр- бактериям (кишечная палочка, синегнойная и гемофильная палочки, клебсиеллы, протеи, псевдомонады, моракселлы, энтеробактер, менингококки, гонококки, серрации). Не действует на Гр+ бактерии и анаэробы. Эо объясняется тем, что препарат устойчив к β-лактамазам Гр- бактерий, а β-лактамазами бактероидов и Гр+ бактерий разрушается.

Фарм. эф. : бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза бактериальной стенки.

Фармакокинетические особенности : применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, проникает через плаценту и в грудное молоко. Незначительно метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками в неизмененном виде.

Показания : является препаратом резерва, применяется при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, брюшной полости и малого таза, менингите, сепсисе, при неэффективности других антибактериальных средств.

Поб. эф. : кожные аллергические реакции; головная боль; боль в животе, тошнота, рвота; гепатотоксическое действие – редко (желтуха, гепатит); боль и тромбофлебит в месте введения.

Противопоказания : повышенная чувствительность к препарату, выраженные нарушения функции почек и печени. С осторожностью – беременным и кормящим женщинам.

Такт. рац. дозир. : вводят в/в или в/м в дозе 0,5 -1-2 г каждые 8ч (взрослым). Макс. суточная доза – 8г.

Дети – из расчета 30 мг/кг каждые 6-8ч, при тяжелых инфекциях – до 50 мг/кг каждые 6-8ч.

Единственный представитель группы монобактамов (моноциклические β-лактамы сульфаминовой кислоты) АЗТРЕОНАМ продуцируется Chromobacterium violaceum . Он нарушает синтез клеточной стенки, что сопровождается появлением филаментозных удлиненных бактерий и бактерицидным эффектом.

Спектр противомикробного действия азтреонама близок к спектру аминогликозидов. Азтреонам вызывает эрадикацию гонококков, кишечных бактерий (кишечная палочка, энтеробактер, клебсиеллы, протей, серрации, цитробактер), гемофильной и синегнойной палочек, к нему резистентны грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Азтреонам инактивируется β-лактамазами грамположительных бактерий расширенного спектра, но устойчив к β-лактамазам грамотрицательной микрофлоры.

Препарат равномерно распределяется в организме, проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. 60 – 75% дозы выводится неизмененном виде почками, незначительная часть превращается в печени в неактивный метаболит.

Азтреонам используют как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Инъекции этого антибиотика показаны:

При обострении хронического бронхита, внебольничной и госпитальной пневмонии;

Интраабдоминальной и гинекологической инфекциях;

Инфекциях мочевыводящих путей;

Инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов;

Сепсисе.

Побочные эффекты азтреонама – боль в животе, тошнота, рвота, диарея, флебит, боль и отечность в месте внутримышечной инъекции. Азтреонам реже других β-лактамов вызывает аллергические реакции (возможны перекрестная аллергия с цефтазидимом).

Азтреонам противопоказан при гиперчувствительности, беременности и новорожденным детям. На время терапии прекращают грудное вскармливание. У пациентов с почечной недостаточностью и циррозом печени дозу антибиотика снижают.

Макролиды

Макролидные антибиотики имеют значение как малотоксичные средства для приема внутрь при инфекциях, вызыванных грамположительными бактериями и внутриклеточными микроорганизмами. Макролиды оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, хорошо проникают в ткани, эффективны в малых дозах.

Первый препарат группы антибиотиков-макроликдов – эритромицин был выделен в 1952 г. McGuire из культуральной жидкости грибка Streptomyces erythreus , обитающего в почве Филлипинского архипелага. Вслед за эритромицином появился олеандомицин (в настоящее время не используется), спустя 2 года был открыт спирамицин. В современной клинической практике нашли применение около 20 антибиотиков-макролидов. В основе их химической структуре лежит 14, 15, 16-членное макроциклическое лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько дезоксисахаров.

Важной особенностью антибиотиков-макролидов является способность действовать на бактерии, устойчивые к пенициллину. Поэтому их относят к группе антибиотиков резерва.

Различают три поколения макролидов:

I поколение: эритромицин, олеандомицин.

II поколение: спирамицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, диритромицин.

III поколение: азитромицин (сумамед).

В основу их деления положен спектр действия, фармакокинетические характеристики и нежелательные эффекты.

Механизм действия. Эти антибиотики ингибируют синтез белка микробной клетки (угнетают фермент пептидтрансферазу). Препараты этой группы малотоксичны, довольно стойкие и удобные для лечебного применения, так как назначаются не только внутрь, но и парентерально.

Из монобактамов, или моноциклических?-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам. Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.

Механизм действия

Спектр активности

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим?-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается?-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС.

Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам.

Азтреонам не действует на ацинетобактер, S.maltophilia, B.cepacia, грамположительные кокки и анаэробы.

Фармакокинетика

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Печень: желтуха, гепатит.

ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.

Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других?-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Показания

Инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония);

Интраабдоминальные инфекции;

Инфекции органов малого таза;

Инфекции МВП;

Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;

Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с АМП, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).

Противопоказания

Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.

Предупреждения

Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие?-лактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим.

Беременность. Азтреонам проходит через плаценту и проникает в системный кровоток плода. Безопасность препарата при беременности не установлена, и его применение в этот период нежелательно.

Кормление грудью. Азтреонам проникает в грудное молоко в концентрации менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ.

Педиатрия. Нежелательные реакции на азтреонам у детей могут быть сходными с таковыми у взрослых.

Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться уменьшение дозы азтреонама.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).

Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.

Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.

Информация для пациентов

Во время лечения информировать врача об изменении самочувствия или появлении новых симптомов.

Таблица. Препараты группы монобактамов. Основные характеристики и особенности применения

Азтреонам -- бактерицидный моноциклический -лактамный антибиотик с высокой устойчивостью к действию -лактамаз грамотрицательных бактерий (разрушается -лактамазами стафилококков). Может использоваться после антибиотиков аминогликозидов, имеющих подобный спектр действия. Наиболее активен в отношении бактерий семейства Епterobactericeae, умеренно активен в отношении Р. аеruginosа, слабо активен в отношении Асinetobacter sрр., В. сеpacia. Не действует на грамположительные микроорганизмы, анаэробы, S. maltophilia.

В отличие от многих цефалоспоринов и имипенема не стимулирует выработку -лактамаз микроорганизмами. При приеме внутрь не всасывается.

Фармакокинетика монобактамов

Азтреонам применяется только парентерально. После в/в введения в дозе 0,5; 1 и 2 г максимальные концнтрации в крови составляют 58; 125 и 242 мг/л. Связь с белками плазмы 60 %.

Хорошо проникает в различные биологические жидкости, органы и ткани. Не метаболизируется, выводится преимущественно почками (55-74%), Т 1/2 составляет 1,5 - 2 ч, практически не изменяется при циррозе печени; при почечной недостаточности Т 1/2 увеличивается до 6 - 8 ч, что определяет необходимость коррекции дозы азтреонама.