Подлинность.

Кофеин-бензоат натрия

Coffeinum natrio-benzoicum

Получение. Взаимодействие водных растворов бензоата натрия и кофеина, полученный раствор выпаривают до образования сухого порошка.

1. реакции на кофеин после выделения щелочью и хлороформом.

2. реакция на бензоат ион с трихлоридом железа образуется осадок телесного цвета.

3. препарат дает реакции, характерные для иона натрия.

1. определение кофеина йодометрическим методом после осаждения его из препарата кислотой в виде основания кофеина, содержание кофеина должно быть 38 - 40% в пересчете на сухое вещество.

Точную навеску препарата растворяют в воде, прибавляют разбавленную серную кислоту и 0,1 М раствор йода, после отстаивания в течение 15 минут раствор фильтруют и в фильтрате избыток йода оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия, в конце титрования прибавляют раствор крахмала.

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 = 2NaI + Na 2 S 4 O 6

УЧ=1/4; формула обратного титрования

2. В другой навеске определяют количество бензоата натрия методом нейтрализации. Титрование ведут в присутствии эфира, который извлекает выделяющуюся бензойную кислоту.

Точную навеску препарата растворяют в воде, прибавляют эфир, смешанный индикатор (метиловый оранжевый и метиленовый синий) и титруют 0,5 М раствором соляной кислоты до появления сиреневой окраски водного слоя

Бензоата натрия должно быть 58 - 62%.

Хранение. в хорошо укупоренной таре.

Применение. Стимулятор ЦНС, кардиотоническое средство.

Формы выпуска. Растворы для инъекций 10, 20%-ный, таблетки 0,1; 0,2.

См. Учебно-методическое пособие по внутриаптечному контролю: концентрированный раствор кофеина-натрия бензоата 10%; растворы для внутреннего применения - раствор натрия бромида и кофеин-натрия бензоата; настой травы горицвета, кофеин-натрия бензоата и натрия бромида; внутриаптечная заготовка и фасовка (микстура) состава: настой корневищ и корней валерианы, кофеин-натрия бензоат, магния сульфат, натрия бромид, настойка мяты перечной.

172. Coffeinum

1,3,7-Триметилксантин

С 8 Н 10 N 4 0 2 * Н 2 0 М. в. 212,21

М. в. 194,19 (безводный)

Описание. Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кри-сталлический порошок без запаха, горьковатого вкуса. На воздухе вы-ветривается, при нагревании возгоняется.

Растворимость. Медленно растворим в воде (1:60), легко растворим в горячей воде и хлороформе, трудно растворим в спирте, очень мало растворим в эфире.

Подлинность. 0,01 г препарата помещают в фарфоровую чашку, при-бавляют 10 капель разведенной соляной кислоты, 10 капель пергидроля и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток смачивают 1-2 кап-лями раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание.

0,01 г препарата растворяют в 10 мл воды. К 5 мл полученного рас-твора прибавляют по каплям 0,1% раствор танина; образуется белый осадок, растворимый в избытке реактива.

0,05 г препарата растворяют в 5 мл горячей воды, охлаждают, добав-ляют 10 капель 0,1 н. раствора йода; не должно появляться ни осадка, ни помутнения. При прибавлении нескольких капель разведенной соля-ной кислоты образуется бурый осадок, растворимый в избытке щелочи.

Температура плавления 234-237° (после высушивания при 80° до по-стоянного веса).

Кислотность или щелочность. 0,2 г препарата растворяют в 10 мл све-жепрокипяченной горячей воды. При добавлении к охлажденному раст-вору 5 капель раствора тимолфталеина не должно появляться голубое окрашивание. Последнее должно появляться при прибавлении не более 0,1 мл 0,05 н. раствора едкого натра.

Посторонние алкалоиды. 10 мл раствора препарата (1: 100) не долж-ны давать помутнения от прибавления нескольких капель реактива Майера.

Органические примеси. 0,3 г препарата должны растворяться в 3 мл концентрированной серной кислоты, а также в 3 мл концентрированной азотной кислоты с образованием прозрачных, бесцветных растворов.

Хлориды. 0,5 г препарата взбалтывают с 2 мл горячей воды, разбав-ляют водой до 25 мл и фильтруют через фильтр, предварительно промытый горячей водой. 10 мл этого фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная на-веска) сушат при 80° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 8,5% для кофеина моногидрата и 0,5% для безводного кофеина.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г пре-парата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в препарате).

Количественное определение. Около 0,15 г предварительно высушен-ного при 80° до постоянного веса препарата (точная навеска) раство-ряют в 10 мл уксусного ангидрида при нагревании на водяной бане, прибавляют 20 мл бензола, 5 капель кристаллического фиолетового и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до получения желтого окра-шивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,01942 г С 8 Н 10 N 4 О 2 , которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре.

Высшая разовая доза внутрь 0,3 г .

Высшая суточная доза внутрь 1,0 г .

8. Приведите примеры лекарственных веществ, способных, как и гексамидин, разлагаться с выделением формальдегида. Напишите уравнения соответствующих реакций.

9. Какие из лекарственных веществ данной группы могут вступить в реакцию образования азокрасителя? Укажите условия проведения данной реакции и напишите ее химизм.

10. Приведите методики, позволяющие открыть остаток кислоты бензойной в бензонале. Напишите уравнения реакций.

11. Приведите возможные методики обнаружения органически связанного фтора во фторурациле и фторафуре. Напишите уравнения реакций.

12. Напишите структурные формулы фторурацила, фторафура, цитарабина и азидотимидина. Укажите связь между их строением и фармакологическим действием.

13. Исходя из химического строения лекарственных веществ группы пиримидина, обоснуйте возможные методики их количественного определения.

14. Объясните возможность применения физико-химических методов (УФ - и ИК-спектроскопия, различные виды хроматографии) в фармацевтическом анализе барбитуратов, производных урацила и гаксамидина.

16. Укажите условия хранения барбитуратов в соответствии с их физико-химическими свойствами и медицинским применением

Список литературы для подготовки.

1. Беликов, химия: Учеб. Для вузов. – Пятигорск, 2003. С. 284-292.

2. Фармацевтическая химия: Учеб. Пособие / Под ред. . – 2-е изд., испр. – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2005. С.249-293.

ЗАНЯТИЕ 5

Анализ лекарственных препаратов,

производных пурина.

Цель занятия:

Изучить свойства, реакции идентификации и методы количественного определения лекарственных веществ группы пурина

Задачи:

Ответить на вопросы входного контроля;

Изучить свойства лекарственных веществ, группы пурина;

Выполнить исследовательскую работу по идентификации веществ группы пурина, провести фармакопейный анализ идентифицируемого вещества;

Провести анализ предложенных лекарственных форм в соответствиями с требованиями внутриаптечного контроля ЛФ, содержащих вещества двойного и непостоянного состава.

В процессе самоподготовки и на занятии студент должен приобрести следующие знания и умения:

Знать:

Реакции идентификации ЛВ группы пурина;

Реакции количественного определения ЛВ, группы пурина;

Применение Тусл для количественного определения веществ двойного и непостоянного состава;

Фармакопейные методики проведения анализа препаратов группы пурина

Уметь:

Идентифицировать лекарственные вещества, группы пурина и проводить их фармакопейный анализ;

Проводить анализ ЛФ, содержащих вещества двойного и непостоянного состава;

Оформлять отчетную документацию.

Задание на занятие:

Провести анализ ЛФ, содержащих вещества двойного и непостоянного состава;

Провести фармакопейный анализ субстанции (кофеин-бензоата натрия, эуфиллина) .

Оформить аналитический паспорт.

Общие теоретические положения по анализу ЛФ двойного и непостоянного состава.

Принцип расчета титров для веществ двойного или непостоянного состава при анализе лекарственных форм.

1. По нормативной документации устанавливают соединение, по которому проводится стандартизация вещества двойного или непостоянного состава, и определяют содержание этого соединения в %.

2. В соответствии с методом количественного определения рассчитывают титр определяемого соединения.

3. Рассчитывают титр вещества двойного или непостоянного состава, учитывая фактическое содержание в нем определяемого соединения, по формуле:

Тв-ва= Топред. соед∙100% / (фактич. содержание в соединении в %)

Расчет титров препаратов двойного состава (кофеин-бензоат натрия, эуфиллин и другие) при анализе их лекарственных форм при внутриаптечном контроле.

При экспресс-анализе обычно определение проводят по одному из компонентов препарата, а рассчитывают на препарат в целом.

1. Кофеин - бензоат натрия.

Определение по бензоату натрия методом ацидиметрии.

fэкв. натрия. бензоата=1 M = 144,11 г/моль.

https://pandia.ru/text/80/230/images/image005_30.gif" width="344" height="53 src=">

Для того чтобы рассчитать титр кофеина-бензоата натрия, необходимо знать процентное содержание натрия бензоата в препарате. Согласно ГФ Х содержание натрия бензоата должно быть в пределах 58-62%. Если содержание натрия-бензоата в препарате составляет 60%, то

DIV_ADBLOCK135">

https://pandia.ru/text/80/230/images/image008_30.gif" width="326" height="54 src=">

В 100 г кофеина - бензоата натрия - 40 г кофеина

Х - 0,004855 г

https://pandia.ru/text/80/230/images/image010_24.gif" width="361" height="53 src=">

В 100 г эуфиллина - 14 г этилендиамина

Х - 0,003050 г

Аммиак" href="/text/category/ammiak/" rel="bookmark">аммиака ; наблюдают эффект реакции.

2. Реакция с реактивом Вагнера. 0,01 г препарата растворяют при нагревании в 0,5-1,0 мл воды, прибавляют 1-2 капли раствора йода 0,1 моль/л, 1-2 капли разведенной хлористоводородной кислоты и наблюдают эффект реакции.

3. Реакция с танином. 0,03 г препарата растворяют в 2 мл воды, прибавляют по каплям 0,1% раствор танина и наблюдают эффект реакции.

4. Реакция с кобальта хлоридом. 0,1 г препарата взбалтывают в течение 2-3 минут с мл раствора натрия гидроксида 0,1 моль/л и фильтруют. К фильтрату прибавляют 2 капли 2 капли 2% раствора кобальта хлорида и наблюдают эффект реакции.

5. Реакция с серебра нитратом. 0,05 г препарата растворяют в смеси 1 мл воды и 0,5 мл раствора аммиака, прибавляют 0,5 мл раствора серебра нитрата, перемешивают и наблюдают эффект реакции.

Специфические реакции подлинности производных пурина

Кофеин-бензоат натрия.

0,01 – 0,02 г препарата растворяют в 1 мл воды, прибавляют 1-2 капли раствора хлорида железа (III). Образуется осадок розовато-желтого цвета (обнаружение связанной бензойной кислоты).

Катион натрия доказывается микрокристаллоскопической реакцией с пикриновой кислотой.

Эуфиллин. 0,02 г препарата растворяют в 10 каплях воды, прибавляют 1 каплю раствора (II) меди сульфата, появляется фиолетовое окрашивание (обнаружение этилендиамина).

Субстанция кофеин бензоата-натрия.

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.

Растворимость. Легко растворим в воде, трудно растворим в спирте.

Подлинность.

0,5 г препарата растворяют в 3 мл воды, добавляя 1 мл раствора едкого натра, 10 мл хлороформа и взбалтывают в течение 1-2 минут. Хлороформный раствор фильтруют через фильтр с безводным сульфатом натрия и выпаривают хлороформ на водяной бане. Остаток дает реакции подлинности характерные для кофеина.

Раствор препарата дает реакцию на бензоаты

Кислотность и щелочность: К раствору0,25 г препарата в 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды прибавляют насколько капель раствора фенолфталеина. Раствор не должен окрашиваться в розовый цвет. Розовая окраска должна появляться от прибавления не более 0,15 мл 0,05 н. раствора гидроксида натрия.

Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) сушат при 800С до постоянного веса. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 5 %

Количественное определение.

Кофеин: Около 0,3 г (точная навеска) препарата растворяют в 30 мл воды в мерной колбе емкостью 100 мл. К раствору прибавляют 10 мл разведенной серной кислоты, 50 мл раствора йода (0,1 моль/л, УЧ ½ I2), объем раствора доводят водой до метки и перемешивают. После отстаивание в течение 15 минут раствор быстро фильтруют через слой ваты в сухую колбу, прикрывая воронку часовым стеклом. Первые 10-15 мл фильтрата отбрасывают. Переносят 50 мл фильтрата в колбу и избыток йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата (0,1 моль/л) до обесцвечивания (индикатор – крахмал). Параллельно проводят контрольный опыт.

Бензойная кислота

Общая степень очистки : хлориды, сульфаты, т. Ме и сульфатная зола, легко обугливающиеся примеси (в Н 2 SО 4 конц.)

Должен быть прозрачным и бесцветным в растворе натрия карбоната.

Примесь восстанавливающих веществ – при титровании с КМnО 4 0,1н (не более 0,5 мл) не д.б. обесцвечивания в течении 15 секунд.

Специфические примеси

В кислоте бензойной определяется пpимесь фталевой кислоты (источник получения – недопустимая примесь). При растворении препарата в бензоле не должно быть помутнения (препарат полностью растворяется в бензоле).

Натрия бензоат

Общая степень очистки : хлориды, сульфаты, т. Ме, потеря в весе при высушивании, щелочность и кислотность (по ф/ф)

Водный раствор должен быть прозрачным (бензойная кислота) и бесцветным .

Количественное определение

Методы кuслотно-основного титрования .

Алкалиметрический метод, вариант нейтрализации (для определения кислоты бензойной ). Титрование ведут в спиртовой среде для предотвращения гидролиза образующихся натриевых солей . В качестве индикатора используют фенолфталеин. Титруют 0,1н NaOH до розового окрашивания f. экв = 1

Ацидиметрический метод, вариант вытеснения в водной среде (для определения натрия бензоата – это соль сильного основания и слабой кислоты).

Титрование ведут в присутствии эфира (среда) , который извлекает из реакционной среды образующуюся кислоту, которая может изменять окраску до т.э. Эфир подавляет её диссоциацию.

Таким образом создается двухфазная система водный слой-эфир. Реакция идет в водном слое, бензойная кислота по мере образования извлекается в верхний эфирный слой.

Индикатор смешанный (метилоранж и метиленовый синий в соотношении 2:1 ). В т.э. зеленое окрашивание переходит в фиолетовое.

Хранение

В хорошо укупоренной таре, учитывая возможность возгонки кислоты бензойной.

Применение

Применяют кислоту бензойную наружно в качестве антисептического средства (в мазях при микозах). Натрия бензоат назначают как отхаркивающее средство при бронхитах и других заболеваниях дыхательных путей в виде микстур и 15%-ного раствора для инъекций.

Салициловая кислота и ее производные

Жаропонижающее действие коры ивы (Salix alba) было известно с давних времен. 1927 г. из неё был выделен гликозид салицин, а в 1938 г. из салицина получена салициловая кислота. Вслед за тем был осуществлен синтез салициловой кислоты и натрия салицилата (1860), а затем ацетилсалициловой кислоты (1869).

Салицилаты были первыми препаратами, оказывающими специфическое противовоспалительное действие, которое сочетается у них с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом. Они сразу же получили широкое применение в медицинской практике, несмотря на появление новых препаратов данного направления действия, не потеряли своего значения, особенно ацетилсалициловая кислота . Особый интерес к ацетилсалициловой кислоте в последнее время связан со способностью этого препарата оказывать анти агрегационное действие , т.е. способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, что важно для профилактики тромботических осложнений у больных инфарктом миокарда, нарушениями мозгового кровообращения.

Применяющиеся в настоящее время производные салициловой кислоты можно разделить на следующие группы:

Соли (натрия салицилат)

Амиды (оксафенамид)

Эфиры (кислота ацетилсалициловая)

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

КОФЕИН-БЕНЗОАТ НАТРИЯ

Торговое название препарата: Кофеин-бензоат натрия

Международное непатентованное название:

кофеин

Лекарственная форма:

раствор для подкожного и субконъюнктивального введения

Состав

1 мл раствора содержит 100 мг или 200 мг кофеин-бензоата натрия в качестве активного вещества и вспомогательные вещества - натрия гидроксид 0,1 М раствор и воду для инъекций.

Описание

Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

психостимулирующее средство

Код ATX:

Фармакодинамика

Обладает психостимулирующим и аналептическим действием. Оказывает возбуждающее действие на центральную нервную систему (ЦНС), усиливая возбуждение в коре головного мозга, дыхательном и сосудисто-двигательном центрах, активирует условные рефлексы и физическую работоспособность, уменьшает сонливость и утомляемость, вызывает углубление и учащение дыхания, увеличивает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление при гипотензии, расширяет бронхи, желчные пути, кровеносные сосуды скелетных мышц, уменьшает агрегацию тромбоцитов, обладает умеренным диуретическим действием, стимулирует секрецию желудочного сока, повышает основной обмен и усиливает гликогенолиз, вызывая гипергликемию. Множественные фармакологические эффекты препарата обусловлены блокадой центральных и периферических аденозиновых рецепторов. Угнетает фосфодиэстеразу, что ведет к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата, под влиянием которого усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в органах и тканях, в том числе в мышечной ткани и центральной нервной системе.

При субконъюнктивальном введении улучшает микроциркуляцию и активизирует метаболические процессы цилиарного эпителия.

Фармакокинетика

Быстро распределяется во всех органах и тканях организма, проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Период полувыведения составляет - 3,9-5,3 ч (иногда до 10 ч). Связь с белками крови (альбуминами) - 15%. Метаболизму в печени подвергается более 90%, у детей первых лет жизни до 10-15%. Кофеин метаболизируется в печени (основная часть деметилируется и окисляется) с образованием 5 метаболитов. Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (10% - в неизменном виде).

Показания к применению

• Снижение умственной и физической работоспособности, мышечная слабость, сонливость, мигрень, умеренная артериальная гипотония, угнетение дыхания (в том числе при легких отравлениях опиоидными анальгетиками и снотворными средствами, окисью углерода, при асфиксии новорожденных, восстановление необходимого уровня легочной вентиляции после использования общей анестезии).
• Гипотония глазного яблока (после полостных глазных операций, цилиохориоидальная отслойка сетчатки, гипотоническая отслойка сетчатки).

Противопоказан

Гиперчувствительность, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. острый инфаркт миокарда, атеросклероз), артериальная гипертензия, глаукома, нарушения сна, повышенная возбудимость, пожилой возраст, пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, эпилепсия и склонность к судорожным припадкам. Беременность и период лактации.

С осторожностью: глаукома, повышенная возбудимость, пожилой возраст.

Способ применения и дозы

Подкожно: взрослым по 100 мг или 200 мг. Высшая разовая доза для взрослых составляет 400 мг, высшая суточная - 1 г. Детям по 25-100 мг в зависимости от возраста. В офтальмологии вводят субконьюнктивально по 30 мг 1 раз в день, ежедневно. Количество инъекций зависит от внутриглазного давления и глубины передней камеры.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревога, тремор, головная боль, головокружение, эпилептические припадки, усиление сухожильных рефлексов, тахипноэ, бессонница. При внезапной отмене - усиление торможения центральной нервной системы, повышенная утомляемость, сонливость, повышение мышечного тонуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушение ритма сердца, повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, обострение язвенной болезни.

Прочие: заложенность носа.

При длительном применении возможно слабое привыкание (снижение действия связано с образованием в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов), лекарственная зависимость.

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов. У новорожденных (в том числе недоношенных) возможны: беспокойство, тахипноэ, тахикардия, тремор, повышение рефлекса Моро, при более высоких концентрациях - судороги.

Лечение: симптоматическая терапия, оксигенотерапия, гемодиализ. У новорожденных, при необходимости, обменное переливание крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противоэпилептических препаратов (производные гидантоина, особенно фенитоин) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина.

Одновременное применение с циметидином, пероральными контрацептивами, дисульфирамом, ципрофлоксацином, норфлоксацином приводит к снижению метаболизма кофеина в печени, замедлению его выведения и увеличению концентрации в крови.

При применении с кофеинсодержащими напитками и другими лекарственными средствами, стимулирующими ЦНС, возможна чрезмерная стимуляция ЦНС. Кофеин является антагонистом аденозина - могут потребоваться большие дозы аденозина.

Мексилетин - снижает выведение кофеина до 50%; никотин - увеличивает скорость выведения кофеина.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), фуразолидон, прокарбазин и селегилин -большие дозы кофеина могут вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженного повышения АД.

Кофеин снижает эффект наркотических и снотворных лекарственных средств. Увеличивает выведение препаратов лития (Li +) с мочой.

Ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов. повышает их токсичность.

Совместное применение кофеина с бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с адренергическими бронхорасширяющими препаратами - к дополнительной стимуляции ЦНС и другим аддитивным токсическим эффектам.

Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.

Особые указания

Следует иметь в виду, что внезапное прекращение приема может приводить к усилению торможения центральной нервной системы (сонливость, депрессии). Влияние на центральную нервную систему может проявляться как возбуждением, так и торможением высшей нервной деятельности.

Форма выпуска

Раствор для подкожного и субконъюнктивального введения 100 мг/мл или 200 мг/мл. По 1 мл или 2 мл 10% (100 мг/мл) или 20% (200 мг/мл) раствора в ампулах нейтрального стекла. По 10 ампул с инструкцией по применению и ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным в коробке из картона или по 5 или 10 ампул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной, по 1 или 2 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по применению и ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным в пачку из картона. При упаковке ампул с кольцом излома или точкой надлома, нож для вскрытия ампул или скарификатор ампульный не вкладывают.

Условия хранения

Список Б.

При температуре от +15°С до +25°С Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

6 лет. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

по рецепту.

Претензии от покупателей принимает предприятие-изготовитель:

ОАО «Новосибхимфарм», 630028, Россия, г. Новосибирск, ул. Декабристов, 275

Кофеин-бензоат натрия

Июнь 2011 г.