Активация свертывающей системы. Свертывание и свертываемость крови: понятие, показатели, анализы и нормы. Внешний путь свертывания

Внешний путь свертывания

Провоцируется повреждением тканей (кроме эндотелия), из которых в сосудистое русло выделяется III фактор (тканевой тромбопластин). Он представлен гликопротеидами и фосфолипидами, активирующими VII фактор в присутствии кальциевых ионов. Дальнейший каскад биохимических реакций вызывает образование протромбиназы.

Свёртывающая система крови - это биологическая система, поддерживающая жидкое состояние крови и препятствующая кровопотере путём образования кровяного сгустка или тромба.

В свёртывании крови выделяют 2 стадии:

сосудисто-тромбоцитарный гемостаз - суживание сосудов, выделение эндотелиальных факторов, адгезия и агрегация тромбоцитов в участке повреждения эндотелия, в результате чего формируется тромбоцитарный тромб (или белый тромб) гемокоагуляция - образование фибринового сгустка, при участии тромбоцитарных, эритроцитарных и плазменных факторов.

Плазменные факторы свёртывающей системы крови

Плазменнные факторы гемокоагуляции классифицированы в 1954 Колером (ХIII факторов). Плазменные факторы чаще всего обозначают римскими цифрами.

Общая характеристика плазменных факторов свёртывающей системы крови.

Все плазменные факторы свёртывающей системы, кроме IV, являются белками, чаще всего гликопротеидами глобулиновой фракции крови.

Плазменные факторы синтезируются в неактивном состоянии.

Активация этих факторов происходит различными механизмами:

• а) путём их частичного протеолиза
• б) путём их взаимодействия с кофакторами
• в) путём их взаимодействия с фосфолипидами мембран клеток и ионами кальция, что сопровождается конформационными перестройками.

Большинство белковых факторов являются в активной форме протеолитическими ферментами (протеазами), содержащими в активном центре аминокислоту серин (например, II, VII, IX, X факторы).

Все факторы свёртывания крови синтезируются в печени, для синтеза некоторых факторов (II, VII, IX, X) необходим витамин К.

Все плазменные факторы свёртывающей системы крови помимо римской цифры имеет тривиальное название чаще всего по фамилиям больных, у которых был обнаружен дефицит этих факторов.

I. Фибриноген - водорастворимый белок

II. Протромбин - в активной форме является активным протеолитическим ферментом. Для его синтеза необходим витамин К

III. Тканевой тромбопластин представляет собой фрагменты плазматических мембран, имеет большую молекулярную массу, богат липопротеидами, содержит нуклеиновые кислоты

IV. Ионы кальция (Са2+)

V. Проакцелерин - кофактор белковой природы

VI. Акцелерин (V активный)

VII. Проконвертин - в активной форме является ферментом, синтезируется при участии витамина К

VIII. Антигемофилийный глобулин А (АГГА, фактор Вилленбранда) - является кофактором

IX. Антигемофилийный глобулин В (фактор Кристмаса) - в активной является ферментом, синтезируется при участии витамина К

X. Фактор Проуэра-Стюарта - в активной форме является сериновой протеазой, в синтезе которой участвует витамин К Фактор Стюарта - в активной форме является протеолитическим ферментом

XI. Фактор Розенталя - в активной форме протеолитический фермент

XII. Фактор Хагемана - в активной форме фермент, гликопротеид

XIII. Фибринстабилизирующий фактор - фермент трансамидиназа

XIV. Прекалликреин (ф. Флеттчера)

XV. Кининоген (ф. Фитцджеральда)

Схема свёртывания крови

Выделяют три главных стадии гемокоагуляции:

• 1. образование тромбопластина крови и тромбопластина ткани
• 2. образование тромбина
• 3. образование фибринового сгустка

Различают 2 механизма гемокоагуляции: внутренний механизм свертывания (в нём участвуют факторы, находящиеся внутри сосудистого русла) и внешний механизм свертывания крови (в нем помимо внутрисосудистых факторов участвуют ещё и внешние факторы).

Внутренний механизм ввертывания крови (контактный)

Внутренний механизм гемокоагуляции запускается при повреждении эндотелия сосудов (например, при атеросклерозе, при действии высоких доз катехоламинов).

В этом случае в участке повреждения обнажается субэндотелиальный слой, в котором присутствует коллаген, фосфолипиды.

К этому участку присоединяется ХII фактор (пусковой фактор).

Взаимодействуя с измененным эндотелием, он претерпевает конформационные структурные изменения и становится очень мощным активным протеолитическим ферментом.

ХIIа фактор одновременно участвует в свёртывающей системе, антисвёртывающей системе кининовой системе:

• 1. активирует свёртывающую систему крови
• 2. активирует противосвёртывающую систему
• 3. активирует агрегацию тромбоцитов
• 4. активирует кининовую систему
• 1 стадия внутреннего механизма свёртывания крови - образование полного тромбопластина крови

ХII фактор, контактируя с поврежденным эндотелием, переходит в ХII активный. ХIIа активирует прекалликреин (ХIY), который активирует кининоген (ХY). Кинины, в свою очередь, повышают активность ХII фактора.

ХII фактор активирует фактор ХI, который затем активирует IХ фактор (ф. Кристмаса). Фактор IХа взаимодействует с фактором YIII и ионами кальция. В результате образуется комплекс, включающий фермент, кофермент, ионы кальция (ф.IХа, ф.YIII, Са2+). Данный комплекс активирует Х фактор при участии тромбоцитарного фактора Р3. В результате образуется активный тромбопластин крови, включающий ф.Ха, ф.Y, Са2+ и Р3

Р3- представляет собой фрагмент мембран тромбоцитов, содержит липопротеиды, богат фосфолипидами

2 стадия - образование тромбина

Активный тромбопластин крови запускает 2 стадию свёртывания крови, активируя переход протромбина в тромбин (ф.II >ф.II а). Тромбин активирует внешний и внутренний механизмы гемокоагуляции, а также антисвёртывающую систему, агрегацию тромбоцитов и высвобождение тромбоцитарных факторов.

Активный тромбин запускает 3 стадию свёртывания крови.

3 стадия заключается в образовании нерастворимого фибрина (I фактор). Под воздействием тромбина растворимый фибриноген последовательно переходит в фибрин- мономер, а затем в нерастворимый фибрин-полимер.

Фибриноген - водорастворимый белок, состоит из 6 полипептидных цепей, включающих 3 домена. Под действием тромбина от фибриногена отщепляются пептиды А и В, и в нём формируются участки агрегации. Фибриновые нити соединяются вначале в линейные цепи, а затем формируются ковалентные межцепочечные сшивки. В их образовании участвует ХIIIа фактор (фибринстабилизирующий), который активируется тромбином. Под действием фактора ХIIIа, являющегося ферментом трансамидиназой, в фибрине в процессе его полимеризации возникают связи между глютаминовой кислотой и лизином.

Фибриновый сгусток подвергается сжатию (ретракции) за счёт энергии АТФ и фактора Р8 (ретрактоэнзим).

Механизм свертывания носит каскадный характер, т.е. усиливается от предшествующего этапа к последующему благодаря наличию обратных связей. Так, фактор IIа активирует ХIII фактор, Y фактор, Р3 и YIII фактор.

Внешний механизм свертывания крови (прокоагулянтный)

• 1 стадия - образование активного тромбопластина тканей включается при травме, разрыве сосуда и контакте плазмы крови с тканями. Тканевой тромбопластин (фактор III) в плазме крови активирует YII фактор. В результате образуется активный тромбопластин тканей, состоящий из фермента, кофермента и ионов кальция (ф.III ,ф.YII а, Са2+).
• 2 стадия - образование тромбина происходит в следующей последовательности:

тромбопластин тканей активирует Х фактор с образованием комплекса, включающего ф. Ха, ф.Y, Са2+, который активирует тромбин (ф. II>ф.IIа).

3 стадия - образование фибрина осуществляется при воздействии тромбина на фибриноген.

Витамин К, нафтохинон, антигеморрагический витамин

Важную роль в свёртывании крови играет витамин К. Суточная потребность в нём составляет 10-20 мкг. Витамин К необходим для синтеза факторов II ,YII, IХ и Х, в которых образуется? - карбоксиглютаминовая кислота с добавочной карбоксильной группой. В результате данной реакции повышается кальций связывающаяя способность указанных факторов свёртывания крови.

Противосвертывающая система крови – это совокупность веществ, которые препятствуют свертыванию. По мнению профессора Кудряшова существует 2 противосвертывающие системы:

Первая противосвертывающая система:

естественные антикоагулянты, обеспечивают нейтрализацию небольшого избытка протромбина на местном уровне, без привлечения других систем организма;

клетки (макрофаги), способные поглощать факторы свертывания.

Вторая противосвертывающая система:

включается через рецепторные окончания избытком тромбина в крови;

рефлекторно повышается выделение естественных антикоагулянтов (гепарин) и активаторов фибринолиза.

Мнение профессора Кудряшова поддерживают немногие, чаще говорят о 2 группах антикоагулянтных факторов.

Постоянные антикоагулянты.

Антитромбин III – альфа-2-глобулин. Является самым мощным антикоагулянтом, обеспечивает три четверти противосвертывающей активности плазмы. В присутствии гепарина активность антитромбинаIII значительно повышается. Механизм действия: блокада тромбина.

Гепарин или антитромбин II. Активирует антитромбин III. Синтез происходит в печени, образует комплексы с фибриногеном, плазмином, адреналином. Синтезируется также базофилами и тучными клетками. Снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Образующиеся антикоагулянты.

Фибрин – антитромбинI, адсорбирует тромбин. При лизисе фибрина освобождается тромбин.

Пептиды А и В – отколовшиеся от фибриногена в момент его превращения в фибрин.

Продукты расщепления фибрина (антитромбин VI) – тормозят эффекты тромбоцитов.

Простагландин Е 1 .

Простациклин тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Антитромбин IV ( макроглобулин).

Комплекс факторов XI, XII, IX – тормозят активность фактораXII.

Фибринолитическая система.

Носит ферментативный характер, имеются свои проактиваторы, активаторы, ингибиторы.

Основной фермент фибринолитической системы – фибринолизин – сериновая протеаза, вызывающая расщепление пептидных связей в белковых субстратах.

Основная функция фибринолиза – лизис фибрина, фибриногена, а также расщепление V, VIII и XII факторов.

Кроме того, фибринолизин попутно расщепляет глюкагон, соматоропный гормон (гормон роста), гамма-глобулины.

Фибринолизин в виде неактивного предшественника плазминогена находится в плазме, плаценте, матке. Активация плазминогена происходит 2 путями:

Внутренний путь: активатор – активный XII фактор, он также активирует и кининовую систему.

Внешний путь:

урокиназа – синтез и хранение в эндотелиоцитах почечных сосудов;

фибринолизин;

• химотрипсин;

  комплекс трипсина и гепарина (тромболитин);

  ферменты микроорганизмов – стафиллокиназа и стрептокиназа.

Активация фибринолиза происходит при эмоциональном возбуждении, травме, гипоксии, гиподинамии, физической нагрузке.

Ингибиторы фибринолиза (антиплазмины).

Альфа – 2 – антиплазмин образует комплекс с фибрином.

Альфа-2-макроглобулин или антитромбин IV.

Антитромбин III.

Альфа-антитрипсин.

Наличие большого числа ингибиторов фибринолиза следует расценивать как форму защиты белков крови от расщепления плазмином.

Для педиатрического факультета:

Кровь плода до 4-5 месяцев не свертывается из-за отсутствия фибриногена.

Свертывающая и противосвертывающая системы крови.

Наличие определенного объема крови в сосудах, ее жидкое состояние – необходимое условие существование организма. Эти задачи решаются работой свертывающей и противосвертывающей системы. Нарушение равновесия между ними сопровождается тяжелыми последствиями (потерей крови или внутрисосудистым тромбообразованием).

Гемостаз – остановка крови. Возникает при повреждении стенки сосудов.

Обеспечивается:

1) сужением сосуда при повреждении.

2) реакцией тромбоцитов – адгезией.

3) реакцией факторов гемостаза, содержащихся в плазме, форменных элементах и тканях. Они образуют свертывающую систему крови.

Характеристика факторов свертывания крови.

Плазменные факторы – их 13, обозначаются римскими цифрами:

Тромбоциты . У здоровых людей их 200 – 400 ∙ 10 9 в л., продолжительность жизни 8 – 12 суток. Образуется из стволовой клетки. СК → КПМ → ТПГК → мегакариоцит → тромбоцит.

Днем больше чем ночью.

Свойства:

1) Могут образовывать отростки, которыми прикреплюется к поврежденным стенкам сосудов, закупоривая сосуд.

3) Участвуют в восстановлении эндотелия сосудов, доставляя макромолекулы клеткам эндотелия.

Эритроциты.

2) К их поверхности прикрепляются фибриновые нити при образовании фибринового тромба.

Лейкоциты.

2) Лейкоциты активируют разрушение тромба – фибринолиз.

3) Выделяют гепарин, препятствующий свертыванию крови.

Роль тканей в гемостазе (особенно стенки сосудов).

1) Содержит активный тромбопластин, необходимый в образовании тромба.

2) Вещества вызывающие адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Виды гемостаза.

сосудистотромбоцитарный коагуляционный

Сосудистотромбоцитарный.

Роль:

1) обеспечивает остановку кровотечения из сосудов микроциркулярного русла и в сосудах с низким АД;

2) является предфазой коагулляционного гемостаза.

Фазы.

1 Рефлекторный спазм поврежденных сосудов. Обеспечивается БАВ, которые выделяются из разрушенных тромбоцитов (серотонин, НА, Адр.) –временно прекращают кровотечение. Эта реакция увеличивается при охлаждении поврежденного участка.

2 процесс. Спазм сосудов дополняется:адгезией тромбоцитов.

В силу электростатического взаимодействия (тромбоцит “- „), обнажаются волокна коллагена стенки «+», происходит прилипание тромбоцитов к стенке (3 – 10с).

3 стадия. Обратимая агрегация (скучивание) тромбоцитов. Начинается почти одновременно с адгезией. Катализатор этого процесса АДФ, выделяемая из поврежденных тканей сосуда –внешняя АДФ, из тромбоцитов и эритроцитов – «внутренняя». Образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, пропускающая плазму – белый тромб.

4 стадия. Необратимая агрегация – тромбоцитарная пробка становится непроницаемой для плазмы. Происходит это под влиянием тромбина, который меняет структуру мембраны тромбоцитов, и они сливаются в гомогенную массу.

5 Ретракция белого тромба . Это сокращение и уплотнение белого тромба, за счет сокращения нитей фибрина.

Этим путем (сосудисто-тромбоцитарным) останавливается кровотечение из сосудов МЦР за 3 – 4 минуты при бытовых травмах.

Коагуляционный гемостаз.

При ранении сосудов с высоким давлением остановка кровотечения начинается также с сосудисто-тромбоцитарных реакций. Но образующийся при этом белый тромб не в состоянии остановить кровотечение. Начиная с 4 ой стадии сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, включаются биохимические процессыкоагуляционного гемостаза , который заканчивается превращением фибриногена в фибрин. Это превращение происходит поэтапно. Механизм свертывания разработан Шмидтом и развита Моравицем.

Стадии коагуляционного гемостаза.

I Образование протромбиназы → тканевой

кровяной

Образование тканевой протромбиназы.

При ранении сосудов из мембран разрушенных стенок и тканей выделяются фосфолипиды, обладающие тромбопластической активностью.

При взаимодействии с факторами плазмы образуется тканевая протромбиназа. Ее мало. Под ее влиянием образуется небольшое количество тромбина. Он разрушает тромбоциты, вызывает их необратимую агрегацию и выход в кровь тромбоцитарных факторов свертывания крови. Также факторы выделяются из разрушенных при травме эритроцитов. При последовательной активации плазменных факторов свертывания образуется кровяная протромбиназа. тканевая, кровяная протромбиназа

II протромбин → тромбин

III фибриноген → фибрин

IVретракция сгустка.

Белки фибрина под влиянием тромбостенина тромбоцитов сокращаются, и объем уменьшается на 25 – 30%.

Таким образом, свертывание крови это последовательный ферментативный процесс. Катализатором этих реакций являются фосфолипиды разрушенных клеточных мембран и обнаженные волокна коллагена.

Пути расщепления тромба.

Одновременно с ретракцией, но с меньшей скоростью начинается расщепление фибрина.

1) Фибринолиз → ферментативный

неферментативный

2) Аутолиз → септический

асептический

3) Организация тромба.

Цель – восстановить проходимость сосудов.

Стадии ферментативного фибринолиза

1) кровяной проактиватор → кровяной активатор

лизокиназа

2) плазминоген → плазмин

активаторы

1) тканевые

2) кровяные

3) урокиназа

4) Щ и К фосфатаза

5) трипсин

3) фибрин → пептиды + АК

При свертывании крови плазминоген адсорбируется фибрином и в плазмин превращается в тромбе.

Неферментативный фибринолиз.

Активация кровяного проактиватора осуществляется адреналином.

Аутолиз.

Септический – разрушение тромба, ферментами попавших бактерий

Асептический – фосфатаза

протеолитическими ферментами форменных элементов.

Организация тромба.

Прорастает капиллярами и восстанавливается проходимость сосуда.

Противосвертывающая система.

I Физические факторы.

Внутрисосудистому свертыванию крови препятствует:

1) гладкая стенка сосуда;

2) одинаковый заряд стенки и тромбоцита;

3) большая скорость течения крови.

II Антикоагулянты:

И.П. Павлов в 1887г. заметил, что кровь, оттекающая от легких, медленнее свертывается, чем притекающая к ним.

Классификация антикоагулянтов:

1) Первичные (предсуществующие).

2) Вторичные (образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза).

В первую группу входят:

1) антитромбопластины – тормозят образование и действие тромбокиназ:гепарин (выделяют тучные клетки, базофилы). Тормозит все фазы гемокоагуляции, подавляет активность многих плазменных факторов.

К вторичным антикоагулянтам относитсяантитромбин I – растворимый фибрин, адсорбирует 90% тромбина, препятствует протеканиюIIIстадии.

Мощные антикоагулянты образуются при фибринолизе:

1) тормозят действие тромбина;

2) нарушают агрегацию тромбоцитов.

Т.е. на всех стадиях гемокоагуляции образуются вещества, ограничивающие этот процесс.

Количество антикоагулянтов увеличивается при свертывании крови.

Регуляция свертывания крови.

1) Местные механизмы.

тромбопластин → тканевая протромбиназа – повышает свертывание

сужение – расширение сосудов → антикоагулянты

активаторы фибринолиза.

Но наибольшее значение имеет тромбопластин – повышает свертывание.

I Действие адреналина:

1) в крови активирует XIIХогемана, запускающий образование кровяной протромбиназы;

2) расщепляют жиры, ЖК, обладают тромбопластической активностью и стимулируют Iфазу свертывания крови;

3) способствует освобождению факторов свертывания из эритроцитов.

Такое действие адреналина расходует факторы свертывания крови, поэтому после гиперкоагуляции наступает гипокоагуляция.

II Повышение свертываемости при гипоксии, при появлении сигнала опасности, при боли, отрицательных эмоциях.

Гипокоагуляция.

1) Снижение количества и качества тромбоцитов ниже 50 ∙ 10 9 в/л – во всех органах петехиальные (точечные) капиллярные кровоизлияния, увеличивается время кровотечения.

а) уменьшение образования;

б) ускорение разрушения.

2) Снижение образования факторов свертывания крови (при заболеваниях печени).

3) Недостаток витамина К. Содержится в растительной пище, синтезируется микрофлорой кишечника. Эндогенный дефицит наблюдается при нарушении всасывания жиров, при снижении желчеобразования. Витамин К необходим для синтеза протромбина и др. факторов.

4) Дефицит антигемофильных глобулинов А, иногда В – гемофилия.

Возрастные изменения свертываемости.

В детстве – склонность к кровотечению, т. к. меньше протромбина и фибриногена.

В пожилом – тромбообразование возрастает. Повышается свертываемость вследствие нарушения эндотермальной выстилки.

Воздействия, изменяющие свертываемость.

1) Способствуют свертыванию: Са 2+ , витамин К, викасол, препараты тромбина.

2) Предупреждение свертывания:

а) охлаждение;

б) силиконовое покрытие;

в) связывание Са 2+ ;

г) гепарин тормозит invivoиinvitro, разрушается через 4 – 6 часов, используют производные кумарина. Антагонист витамина К, препятствует связыванию витамина в печени с апоферментом.

Воздействие на фибринолиз:

1) угнетение α – аминокапроновая кислота препятствует переходу плазминогена в плазмин.

2) стимуляция – стрептокиназа плазминоген в плазмин.