Нейросаркоидоз. Лечение и симптомы. Системное медикаментозное лечение. Какой врач лечит саркоидоз печени
Актуальность . Каждый невролог должен знать о саркаидозе не меньше чем, к примеру, об острых нарушениях мозгового кровообращения. Это обусловлено, во-первых, достаточно высокой заболеваемостью саркоидозом и распространенностью саркоидоза в России (! саркоидоз перестал быть редкостью), во-вторых, высокой частотой случаев поражения нервной системы у пациентов болеющих саркаидозом, и, в-третьих, возможностью поражения при саркаидозе любых отделов центральной и периферической нервной системы в отдельности или в различном сочетании.
Саркаидоз . Наиболее емким можно считать следующее определение: саркоидоз (болезнь Бенье – Бека - Шаумана) - мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием саркоидных гранулем (эпителиоидно-клеточных неказеифицирующих гранулем [в центре гранулемы отсутствует казеозный некроз - в отличие от туберкулезной гранулемы*]) с наиболее частым поражением внутригрудных лимфатических узлов и легких (встречается более чем в 90% случаев), кожи, глаз и печени, и имеющее преимущественно хроническое волнообразное течение [* - при саркоидозе возможно развитие центрального некроза, однако, он, как правило, точечный, плохо визуализирующийся].
Саркоидоз является мультифакториальным заболеванием, в развитии которого ведущим является аутоиммунный механизм в ответ на неустановленный антиген, приводящий к образованию саркоидных гранулем.
Считают, что саркоидоз, как и другие сходные с ним варианты гранулематозного воспаления, формируется преимущественно у исходно предрасположенных лиц. Обсуждается роль инфекций (туберкулез, бруцеллез, туляремия, хламидиоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и т.д.; отдельные виды вирусов: вирус гепатита С, вирус герпеса, вирус JC), а также профессионально-обусловленных факторов (бериллиоз, пневмокониоз). Вызвать гранулематозные изменения в легких, сходные с саркоидозом может вдыхание металлической пыли или дыма. Антигенными свойствами, способностью стимулировать образование гранулем обладают пыль алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов (лантаноидов), титана и циркония. Представляют также интерес гранулематозные реакции, являющиеся вторичными, например при опухолях (при этом клинические проявления саркоидо-подобной реакции могут возникать независимо от стадии опухолевого поражения). Возможно сочетание саркоидного гранулематоза с аутоиммунными нарушениями: имеются описания внутригрудной лимфаденопатии и изменений в легких при ревматоидном артрите, системной красной волчанке. Генетические факторы имеют несомненное значение в развитии болезни, в пользу чего свидетельствуют семейные случаи саркоидоза и результаты типирования HLA-системы. Неоднократно изучались взаимосвязи саркоидоза с HLA-A1, B8-, DR5- и DR17-локусами.
Патоморфологически саркоидная гранулема представлена различными субпопуляциями активированных макрофагов, многоядерных гигантских клеток, лимфоцитов, центральных СD4+ и периферических СD8+ клеток. Гранулемы имеет четко очерченные центральную и периферическую зоны (части). Центральная часть гранулемы выполнена в основном макрофагами, а по периферии расположены эпителиоидные клетки, гигантские многоядерные клетки. Отечественные авторы выделяю три стадии формирования гранулемы: пролиферативную, гранулематозную и фиброзно-гиалинозную.
Что такое гранулема ? Независимо от этиологии все гранулемы, в том числе и инфекционные, построены по общему гистогенетическому плану. Основной клеткой каждой гранулемы являются не местные клетки, а макрофаги, мононуклеарные клетки, фагоциты, потомки клеточной моноцитарной линии, возникающей из стволовой клетки костного мозга. В последнем клетки этой линии проходят путь развития от монобласта до промоноцита и моноцита. Из костного мозга моноциты попадают в общий кровоток и капилляры тканей и органов, а затем через стенку венулярного колена микроциркуляторного русла мигрируют в ткани. Здесь моноциты преобразуются и фиксированные макрофаги-резиденты, которые приобретают некоторые особые качества и новые наименования. При формировании гранулем моноцитогенные (гематогенного генеза) макрофаги накапливаются в очаге повреждения. В иммунной гранулеме макрофаги постепенно трансформируются в эпителиоидные клетки. Последние рассматриваются как маркеры наличия иммунного механизма в гранулемо-образовании. Это хорошо показано в гранулемах, вызываемых микобактерией туберкулеза, вакциной БЦЖ, микобактерией лепры и антигеном яиц шистосом, а также в саркоидных, бериллиозных и других иммунных гранулемах, возникающих в результате развития реакции гиперчувствительности замедленного типа. При слиянии макрофагов или эпителиоидных клеток образуются гигантские клетки первоначального типа гигантских клеток инородных тел с неупорядоченным расположением ядер, а позднее - клеток типа Пирогова - Лангханса с упорядоченным периферическим расположением ядер в виде короны. Ниже представлено схематическое изображение структуры гранулемы на примере туберкулезной гранулемы:
Общие сведения о клинической картине . Саркоидоз является мультиорганной патологией, поэтому больные могут обратиться к различным специалистам. Клиническая картина зависит от этнической принадлежности, длительности процесса, локализации и распространенности поражения, активности гранулематозного процесса. Неспецифические симптомы: лихорадка, слабость, недомогание, потеря массы тела – могут встречаться примерно у трети больных (в остальных случаях возможно постепенное малосимптомное или бессимптомное развитие заболевания). Чаще всего лихорадка невысокая, но встречаются случаи подъема температуры до 39 - 40°C. Потеря веса обычно ограничена 2 - 6 кг в течение 10 - 12 недель до установления диагноза. Утомляемость выявляется не всегда, варьируя от едва заметной до очень выраженной. Иногда наблюдается ночная потливость. Больным саркоидозом нередко ставят диагнозы: лихорадка неясного генеза, туберкулез, ревматизм, пневмония, лимфогранулематоз, рак. При саркоидозе чаще всего поражаются лимфатические узлы корня легкого и средостения, легкие, реже кожа, глаза, суставы, почки, печень и селезенка, сердце, нервная система, другие органы.
Большинство исследователей выделяют два варианта течения этого заболевания: острое и хроническое. Острое течение характеризуется внезапным началом, высокой активностью воспалительного процесса и в большинстве случаев спонтанной его регрессией в течение нескольких месяцев. К нему относится синдром Лефгрена, включающий сочетание узловатой эритемы, гипертермию, артрит и внутригрудную лимфаденопатию, а также синдром Хеерфордта (увеопаротидная лихорадка). Под хроническим течением саркоидоза подразумевают малосимптомное или бессимптомное и, как правило, многолетнее его существование. Использование методов позитронно-эмиссионной томографии и сцинтиграфии при саркоидозе показало, что воспалительный процесс в лимфоузлах, легочной ткани и других органах может протекать без клинических, лабораторных и рентгенологических симптомов заболевания. Примерно 2/3 всех пациентов, страдающих саркоидозом, спонтанно выздоравливает в разные сроки, хотя процесс обратного развития заболевания может затянуться на несколько лет, а у 15% больных с прогрессирующим течением саркоидоза легких с течением времени развиваются признаки легочного фиброза различной степени выраженности.
Для подтверждения диагноза саркоидоза обязательно гистологическое исследование лимфатических узлов, кожных, мышечных очагов. Используются также лабораторные тесты: кожная реакция Квейма, увеличение активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и лизоцима в сыворотке крови и ликворе, у 30% больных повышено содержание кальция в крови и моче. Изменения в ликворе неспецифичны: определяется небольшой лимфоцитарный плеоцитоз, умеренное повышение белка, у 10% - снижение глюкозы.
Подробнее о саркаидозе читайте
:
в статье «Саркоидоз» Е.И. Шмелев (журнал «Пульмонология и аллергология» №2 - 2004) [читать ];
в статье «Саркоидоз и проблемы его классификации» С.А. Терпигорев, Б.А. Эль-Зейн, В.М. Верещагина, Н.Р. Палеев (журнал «Вестник РАМН» №5 - 2012) [читать ];
в Федеральных согласительных клинических рекомендациях «Диагностика и лечение саркоидоза» (2014) [читать ];
в учебно-методическом пособии для слушателей послевузовского и дополнительного профессионального образования «Саркоидоз»; под общей редакцией главного терапевта Минздравсоцразвития Российской Федерации Академика РАМН, профессора А.Г. Чучалина; Казань, 2010 [читать ].
Нейросаркоидоз (НС). Поражение нервной системы при саркоидозе (нейросаркаидоз) встречается в 5 - 31% случаев (по данным большинства авторов - у 5 - 7% больных). При этом наиболее часто поражаются черепные нервы, гипоталамус и гипофиз, но возможно вовлечение паренхимы головного мозга, менингеальных оболочек, ствола мозга, субэпендимальной пластинки желудочков, хориоидальных сплетений, а также сосудов, кровоснабжающих различные отделы нервной системы. Симптомы нейросаркоидоза могут быть как острыми, так и хроническими. Раздражение менингеальных оболочек может сопровождаться головной болью, ригидностью шейных мышц; поражение черепных нервов - синдромом Горнера, параличом Белла; при гипоталамо-гипофизарных расстройствах возникает несахарный диабет, ожирение, пангипопитуитаризм, синдром галактореи-аменореи (несахарный диабет и гиперпролактинемия являются, по данным литературы, двумя наиболее распространенными нейроэндокринными проявлениями НС), нарушение сна и терморегуляции. Проявлениями НС могут также быть эписиндром (судорожные припадки), парезы и параличи, нарушения речи, а кроме того - амнезия, деменция и сонливость вследствие внутричерепной гипертензии и гидроцефалии. При НС могут наблюдаться психические нарушения в виде параноидальных психозов, амнестических синдромов, шизофреноподобных состояний, ипохондрических синдромов, депрессии. В 1% случаев наблюдается экспансивный рост гранулем с типичной клиникой объемного процесса головного мозга. Саркоидный ангиит (в веществе головного мозга) проявляется транзиторными ишемическими атаками, инфарктами мозга или внутримозговыми кровоизлияниями. Эти нарушения приводят к вариабельной очаговой симптоматике, развитию эпилептических припадков.
Особенно трудным для диагностики является изолированный НС, при котором отсутствуют клинические и параклинические признаки поражения других органов и систем. Изолированный НС встречается, по различным данным, в 11 - 17% случаев. Заболевание чаще встречается среди женщин. Дебют заболевания приходится на возраст от 20 до 40 лет. При сравнении пациентов с изолированным НС и пациентов с системным саркоидозом в целом были выявлены схожие демографические показатели и неврологические проявления. Можно отметить, что при изолированном НС чаще встречаются головная боль (связана как с вовлечением оболочек головного мозга, так и с внутричерепной гипертензией), поражение краниальных нервов (при острой внутричерепной гипертензии также возможно поражение II, III, VII, VIII пар черепно-мозговых нервов), гемипарезы, вовлечение менингеальных оболочек по данным МРТ, клеточно-белковая диссоциация при исследовании церебро-спинальной жидкости (ЦСЖ) и отмечается более благоприятный прогноз.
Среди краниальных нервов наиболее часто (в 50% случаев) поражается лицевой нерв (реже встречается поражение других черепных нервов - зрительного, преддверно-улиткового и языкоглоточного). Невропатия лицевого нерва при НС может быть одно- или двусторонней. При изолированной невропатии лицевого нерва состав ЦСЖ может быть нормальным. Достаточно частым является поражение нескольких краниальных нервов. В литературе также описан ряд синдромов одностороннего поражения черепных нервов, зависящих от расположения гранулем на основании черепа. Часто (в 35% случаев) наблюдается поражение зрительного нерва. Иногда поражение зрительных нервов может быть единственным проявлением изолированного НС. Клиническая картина неврита зрительного нерва включает: снижение остроты зрения, дефекты полей зрения, атрофию диска зрительного нерва, поражение зрительного перекреста. При этом зрительные нервы могут поражаться с одной или обеих сторон. Описаны ретробульбарная боль, нарушения реакции зрачков на свет. В литературе также высказывается предположение о возможном распространении саркоидоза в головной мозг по зрительным нервам. Есть указания на то, что при поражении зрительных нервов пациенты имеют худший прогноз заболевания.
Формы НС лептоменинкса (совокупности паутинной и мягкой мозговых оболочек) представлены: скоплением гранулем в виде солитарных узловидных образований; диффузным распространением гранулем; смешанной формой. Клиническая картина НС мозговых оболочек включает: головные боли, менингеальные симптомы (значительно варьируют по интенсивности), поражение черепных нервов. Менингеальный синдром при НС обычно протекает без повышения температуры с признаками нарушения продукции и резорбции ЦСЖ и изменениями в ЦСЖ. Описан случай дебюта НС с острой гидроцефалии. Механизмs развития гидроцефалии при НС может быть следующимb: нарушение резорбции ЦСЖ при распространении гранулем в лептоменинксе и подпаутинном пространстве нижней поверхности головного мозга, что приводит к формированию арезорбтивной сообщающейся гидроцефалии; облитерирование апертуры IV желудочка при распространении гранулем и формирование внутренней окклюзионной гидроцефалии.
Поражение периферической нервной системы (ПНС) при НС встречается в 6 - 23% случаев и может быть представлено несколькими вариантами: в виде хронической сенсорно-моторной полиневропатии, множественной мононевропатии (чаще поражаются локтевой и малоберцовый нервы), синдрома Гийена - Барре, сенсорной полиневропатии с вовлечением тонких волокон, синдрома запястного канала. При ЭМГ-исследовании выявляется аксональный характер поражения. Иногда может наблюдаться поражение автономных нервных волокон. Описываются различные механизмы невропатии: компрессия, иммунные механизмы, ишемические механизмы дегенерации аксонов вследствие васкулита. Однако часто механизмы поражения ПНС остаются неясными. Диагноз устанавливают на основании биопсии периферического нерва, при которой обнаруживаются характерные гранулемы, локализованные эпи- или периневрально.
При НС может наблюдаться поражение спинного мозга, при этом саркоидные гранулемы скапливаются как в веществе, так и в оболочках спинного мозга или спинно-мозговых корешках. Симптомы радикуло-миелопатии развиваются постепенно, начиная с корешковых болей, затем могут присоединяться корешковые симптомы выпадения (парезы, анестезия, амиотрофия). При прогрессировании заболевания появляются проводниковые нарушения, в том числе синдром Броун - Секара, синдром фуникулярного миелоза. Возможно псевдотуморозное течение и редко - сдавление спинного мозга разрушающимися позвонками (при саркоидозе позвонков) или нарушение спинального кровообращения. Некоторые авторы предлагают рассматривать поражение спинного мозга при НС как альтернативный диагноз у всех пациентов с подострыми и хроническими миелопатиями.
Миопатический синдром при НС встречается в 26 - 80% случаев и часто может протекать бессимптомно. При симптомном течении миопатический синдром характеризуется проксимальной мышечной слабостью (поражение мышц может протекать в виде острой саркоидной проксимальной миопатии, полимиозита).
Дифференциальную диагностику НС проводят с рассеянным склерозом, диффузными болезнями соединительной ткани, нейросифилисом, нейроборрелиозом, нейроСПИДом, васкулитами, токсоплазмозом, бруцеллезом, лимфомами, опухолями. Важный, хотя и неспецифический диагностический критерий нейросаркоидоза - уменьшение симптоматики при лечении кортикостероидами (при отсутствии положительной динамики на фоне адекватной терапии диагноз нейросаркоидоза следует поставить под сомнение).
Специфических лабораторных показателей для диагностики НС нет. МРТ головного мозга является наиболее чувствительным методом диагностики НС. Нейрорадиологические признаки НС включают в себя поражение перивентрикулярного вещества головного мозга, вовлечение области гипоталамуса и гипофиза, краниальных нервов (например, утолщение зрительных нервов), а также поражение менингеальных оболочек с накоплением контраста и гидроцефалию. При этом отсутствует четкая корреляция между поражением головного мозга и его оболочек и клиническими симптомами, так как многие очаги, выявляемые на МРТ, остаются «немыми». В случае поражения спинного мозга МРТ выявляет очаговые или диффузные изменения (спинного мозга) в виде его утолщения или атрофии, утолщение корешков конского хвоста.
На сегодняшний день общепринятыми диагностическими критериями НС являются :
■ возможный НС: клинические проявления, характерные для НС, исключение альтернативных диагнозов;
■ вероятный НС: клинические проявления, характерные для НС, лабораторное подтверждение воспалительного процесса ЦНС (в ЦСЖ повышение уровня белка или плеоцитоз, наличие олигоклональных антител), МРТ-данные, характерные для НС, исключение альтернативных диагнозов, подтверждение системного саркоидоза морфологически или лабораторно (при радиоизотопном сцинтировании - накопление очагами галлия, компьютерная томография органов грудной клетки, повышение АПФ в сыворотке крови);
■ достоверный НС: клинические проявления, характерные для НС, исключение альтернативных диагнозов (рассеянный склероз, объемные образования, инфекционное поражение нервной системы), положительные результаты морфологического исследования нервной системы, положительная динамика на фоне иммуно-супрессивной терапии в течение 1 года наблюдения.
Подробнее о нейросаркаидозе читайте
:
Саркоидоз является грануломатозным заболеванием, которое обычно носит системный характер и может поражать ЦНС (т.н. нейросаркоидоз). Изменения ЦНС без системных проявлений наблюдаются только в 3% случаев. Причина заболевания неизвестна. Возможно, что оно является инфекционным. Обычно наблюдается поражение легких, кожи, лимфоузлов, костей, глаз, мышц и околоушных слюнных желез.
Патология
При саркоидозе ЦНС происходит первичное поражение менингеальных оболочек, однако, вещество мозга также поражается довольно часто. Может иметь место адгезивный арахноидит с образованием узелков (узелки имеют предрасположенность к ЗЧЯ). Могут наблюдаться диффузный менингит или менингоэнцефалит, которые могут быть наиболее выражены на основании мозга (базальный менингит) и в субэпендимальной зоне III-го желудочка (включая гипоталамус).
Эпидемиология
Частота саркоидоза составляет ≈3-50 случаев/100.000 населения; нейросаркоидоз наблюдается в ≈55 случаев (пределы: 1-27%). В одной серии наблюдений средний возраст начала неврологических симптомов был 44 года.
Клинические проявления
Клинические проявления включают множественные парезы ЧМН, периферическую нейропатию и миопатию. Иногда образования могут вызывать масс-эффект, а в результате адгезивного базального арахноидита может развиться ГЦФ. Может быть субфебрилитет. Часто возникает внутричерепная гипертензия, которая может представлять опасность для пациента.
В результате вовлечения гипоталамуса могут появиться нарушения АДГ (несахарный диабет, патологическая жажда).
Лабораторные данные
Общий анализ крови: могут быть незначительный лейкоцитоз и эозинофилия.
Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) в плазме: при активном легочном саркиодозе патологическое имеется у 83% пациентов, в то время как при неактивном процессе оно наблюдается только в 11% случаев. Ложноположительные результаты: в 2-3% случаев; повышение также может наблюдаться при первичном билиарном циррозе.
ЦСЖ: изменения аналогичны тем, что наблюдаются при любом подостром менингите: повышенное давление, незначительный плеоцитоз (10-200 клеток/мм3), в основном за счет лимфоцитов, белок (до 2.000 мг/дл), умеренная гипогликоракия (15-40 мг/дл), АПФ в ЦСЖ повышен у ≈55% пациентов с нейросаркоидозом (у пациентов с саркоидозом без вовлечения ЦНС он остается нормальным). При посеве ликвора и в мазках не удается определить никакого микроорганизма.
Диагноз
Дифференциальный диагноз грануломозного ангиита и нейросаркоидоза с поражением ЦНС можно осуществить на основании гисторологических критериев: при саркоидозе воспалительная реакция не ограничена только зоной, непосредственно окружающей кровеносные сосуды, как при грануломатозном ангиите, где может иметь место значительное повреждение стенки сосудов.
Постановка диагноза упрощается при системном характере процесса: характерные изменения на РГК, биопсия кожи или узелков в печени, биопсия мышцы, определение уровня АПФ в плазме.
Диагностировать изолированный нейросаркоидоз труднее; в этом случае может потребоваться проведение биопсии.
Табл. 2-10. Дифференциальный диагноз при нейросаркоидозе
Биопсия
Бывают случаи, когда показано проведение биопсии. По возможности следует осуществить МРТ, чтобы определить супратенториальный уровень поражения. При биопсии следует исследовать всю толщину менингельной оболочки и кору. В дополнение к гистологическому исследованию необходимо сделать посевы и окраски на грибы и микобактерии ТБ.
Лечение
Эффективность АБ не доказана. Стероиды показаны как при системном характере процесса, так и при невральном поражении. В случаях, плохо поддающихся лечению, использование циклоспорина помогает уменьшить дозу стероидов. Др. менее изученные варианты лечения: метотрексат, цитоксан.
Прогноз
Обычно заболевание носит доброкачественный характер. восстановление периферических и краниальных парезов происходит медленно.
Гринберг. Нейрохирургия
ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ САРКОИДОЗЕ,
Нейросаркоидоз - не частое, но серьёзное проявление этого гранулёматоза. По данным сотрудников военного медицинского центра Энн Арбор (Мичиган, США) поражение саркоидозом нервной системы встречается редко (1-5%), а наиболее частыми симптомами при этом (48%) являются неврологические. Патология VIII пары черепных нервов встречается в 20% среди этих пациентов, обычно в сочетании с другими черепными нейропатиями или системными проявлениями саркоидоза. Изолированное поражение VIII пары встречается очень редко. Исследователи наблюдали 2 случая нейросаркоидоза, которые проявлялись как изолированная внезапная сенсорно-невральная потеря слуха. В одном из этих случаев была обнаружена гранулёма в области мозжечково-мостового угла, имитировавшая акустическую неврому (Souliere C.R. et al., 1991).
Отечественные авторы отмечали нейросаркоидоз в 1-16% всех случаев саркоидоза. Проявление нервной патологии ухудшало прогноз и могло быть причиной летального исхода или инвалидности у лиц молодого трудоспособного возраста. Тщательное неврологическое обследование 653 больных саркоидозом органов дыхания выявило гранулематозные формы заболевания НС у 14%, неспецифические формы поражения НС - у 13% (Макаров А.Ю. и др., 1995). На основании обследования 106 больных с верифицированным саркоидозом установлено, что при саркоидозе довольно часто обнаруживаются умеренные слуховые и вестибулярные расстройства, причиной которых являются специфические нервные нарушения. При комплексном отоневрологическом обследовании 126 больных с морфологически верифицированным саркоидозом обонятельные нарушения обнаружены у 73,7% больных, нейросенсорная тугоухость - у 58,5% (Добин В.Л. и др., 1995).
Отечественные авторы диагностировали саркоидоз мозга с помощью стереотаксической биопсии. Заболевание началось с судорожного припадка с потерей сознания, припадки учащались, появился правосторонний гемипарез. На биопсии шейного лимфатического узла обнаружены специфические гранулемы. По РКТ головного мозга была заподозрена опухоль в теменной дольке с распространением на центральные извилины, и поэтому проведена биопсия мозга, которая выявила характерные гранулемы (Моргунов В.А. и др., 1995).
В штате Коннектикут (США) был описан случай гибели молодой, не болевшей ранее беременной пациентки в отделении неотложной помощи госпиталя Бриджпорта, несмотря на реанимационные мероприятия. Вскрытие показало, что причиной смерти был саркоидоз основания мозга и мозжечка со вторичной обструктивной гидроцефалией. По мнению авторов нейросаркоидоз, ставший причиной внезапной смерти, ранее не был описан (Maisel J.A., Lynam T., 1996). В Лос Анжелесе был проведен анализ течения болезни у 37 пациентов с нейросаркоидозом, выявленных в течение последних 30 лет. У 52% из них был выявлен паралич черепно-мозговых нервов, полиневрит и полинейропатия - в 24%, поражение мозговых оболочек - в 24%, патология мышц - в 8% и в 5% - синдром Гийена-Барре (полирадикулоневрит). В остальных случаях имелись припадки, образования в головном мозгу, гипофизарно-гипоталамический синдром и потеря памяти (Sharma O.P., 1997). В США был описан случай хронической альвеолярной гиповентиляции вследствие нейросаркоидоза. 42-летняя женщина страдала саркоидозом с доказанным поражением легких, мышц, периферических нервов и кожи (Kim H., Bach J.R., 1998).
Исследователи из Франции полагали, что саркоидоз ЦНС встречается в 5-16% случаев. Он проявлялся припадками, когнитивными и психическими нарушениями, вовлечением гипоталамуса и гипофиза, локальными псевдоопухолями и гидроцефалией, часто сопровождающейся бессимптомным лимфоцитарным менингитом и - менее часто - параличом черепно-мозговых нервов, особенно седьмой пары. Диагноз прежде всего был основан на двух аргументах: подтверждение наличия системного саркоидоза в сочетании с клинической и параклинической неврологической патологией (особенно на ЯМР-томограммах) (Valeyre D. et al., 1998).
Сотрудники отделения неврологии госпиталя Деррифорд из Плимута (Великобритания) сообщили о 68 случаях нейросаркоидоза. Наиболее часто поражались зрительный нерв и зрительный перекрёст (хиазма). Другими характерными проявлениями были параличи черепных нервов, симптомы поражения спинного мозга и ствола мозга. Проба Квейма была положительной в 85% случаев, увеличение белка и/или цитоза в спинно-мозговой жидкости - в 81%, положительный результат сканирования с галлием 67 - в 45% наблюдений. На ЯМР-томограммах в 38% случаях были обнаружены менингеальные изменения (Zajicek J.P. et al., 1999). В Испании наблюдали 60-летнюю белую женщину с внезапно развившейся безболезненной дисфагией, осиплостью голоса и дисфонией. Упомянутые симптомы были вызваны изолированной нейропатией вагуса - редкой формой проявления нейросаркоидоза (Castroagudin J.F. et al., 1999).
В университете Огайо было проведено исследования взаимосвязи между ЯМР-томограммами и саркоидозом ЦНС. Для этого был проведён ретроспективный анализ 461 случая саркоидоза, который был подтверждён биопсиями. Изменения на МРТ были разделены на следующие категории: пахименингеальные, лептоменингеальные, нерасширенные мозговые паренхимальные, расширенные мозговые паренхимальные, относящиеся к черепным нервам, к спинному мозгу и вовлечение нервных корешков (Christoforidis G.A. et al., 1999). Аналогичная работа была проведена в Германии. У всех больных имелись симптомы, относящиеся к голове, и им было проведено исследованием с использованием гадолиниума. Наиболее частый признак нейросаркоидоза - паралич лицевого нерва - был установлен у 10 из них. Был обнаружен широкий спектр МРТ-признаков: при T2-W-спин-эхо изображении были выявлены перивентрикулярные поражения и изменения белого вещества, которые были сходны с множественным склерозом (46%); множественные над- и подмозжечковые поражения мозга, подобные метастазам (36%); одиночные интрааксиальные массы, сходные с астроцитомой высоких стадий (9%); солитарные экстрааксиальные образования, имитирующие менингеому (5%); лептоменингеальное расширение (36%) (Pickuth D. et al., 1999). По мнению немецких учёных в 5% случаев клинических наблюдений и в 25% аутопсий при саркоидозе отмечено поражение мозга. Целью работы, проведённой в университете Мартина Лютера (Халле/Заале), также была оценка роли ЯМР-исследования в диагностике нейросаркоидоза. Был выявлен широкий спектр ЯМР-изменений: перивентрикулярные изменения и изменения белого вещества, очень сходные с множественным склерозом (46%); множественные изменения мозга над и под намётом мозжечка, напоминающие метастазы (36%); солитарные интрааксиальные образования, напоминающие высокодифференцированную астроцитому (9%); солитарные экстрааксиальные образования, сходные с менингеомой (5%); лептоменингеальные изменения (36%). Эти изменения не специфичны для саркоидоза и требуют сопоставления с клинической картиной при постановке правильного диагноза. При изолированном интракраниальном поражении может быть необходима биопсия мозга или мозговых оболочек (Pickuth D. et al., 2000).
Поражение саркоидозом глазного нерва встречается нечасто, но при возникновении - требует длительного лечения кортикостероидами. Во Франции был описан случай, когда у 50-летнего темнокожего пациента развилось нарушение зрения (затуманивание) левого глаза. При офтальмологическом обследовании патологии обнаружено не было. Однако при определении зрительных полей Гольдманна и зрительных вызванных потенциалов была диагностирована ретробульбарная нейропатия зрительного нерва. Саркоидоз был диагностирован по данным рентгенографии и РКТ органов грудной клетки и верифицирован трансбронхиальной биопсией. Зрительные симптомы исчезли после внутривенного болусного введения кортикостероидов. Спустя последующие три месяца без лечения была выявлена опухоль правого нижнего века. При ЯМР-томографии с контрастированием были обнаружены два образования в орбите и множественные менингеальные изменения, которые были расценены, как нейросаркоидоз. Чаще всего при саркоидозе зрительного нерва в процесс вовлекается зрительный диск (Brindeau C. et al., 1999).
Нейросаркоидоз крайне редок у детей и редко предполагается врачами при наличии неврологических симптомов. Педиатры из Марселя (Франция) наблюдали больного саркоидозом ребёнка с системным поражением и тяжёлым, но бессимптомным нейросаркоидозом. При МРТ черепа были выявлены множественные массивные образования (Kone-Paut I. et al., 1999).
Частота поражения головного мозга при саркоидозе согласно клиническим данным составляет 5%, тогда как согласно аутопсии - 25%. В университете Мартина Лютера (Германия) было отмечено, что ЯМР-признаки имели широкий спектр: перивентрикулярные нарушения высокого сигнала Т2-взвешенного изображения (46%); множественные супратенториальные (над намётом мозжечка) и инфратенториальные изменения мозга (36%); солитарные интрааксиальные образования (9%); солитарные экстрааксиальные массы (5%) и лепмоменингальное расширение (36%) (Pickuth D. et al., 2000). В медицинском центре университета Джорджтауна (Вашингтон, США) наблюдали 48-летнюю женщину с объёмным образованием в левой задней височной экстрааксиальной области. При предоперационном обследовании данные РКТ, ЯМР и ангиографии были характерны для менингиомы. Однако при гистологическом исследовании операционного препарата был выставлен диагноз саркоидоз. Этот случай свидетельствует о том, что саркоидные массы, связанные с твёрдой мозговой оболочкой, могут быть хорошо васкуляризированы и неотличимы при неинвазивных исследованиях от менингиом (Sandhu F.A. et al., 2000).
Сотрудники медицинской школы университета Ниигата (Япония) приводят следующий случай. 28-летний мужчина страдал непостоянными головными болями в течение месяца и поступил в отделение нейрохирургии в связи с возникновением генерализованных судорог. На РКТ головного мозга были выявлены отчётливые симметричные образования вдоль передней части серповидной складки твёрдой мозговой оболочки, сходные с менингеомой. На рентгенограмме органов грудной клетки при поступлении патологии не было. Гистопатологическое исследование образования после частичной резекции свидетельствовало о наличии множественных эпителиоидноклеточных гранулём с гигантскими клетками, что указывало на саркоидоз. По мнению авторов саркоидоз ЦНС обычно локализуется в области гипоталамуса и сопровождается поражением других органов. В данном случае дифференциальная диагностика саркоидоза и менингеомы была затруднительна ввиду наличия солитарного поражения в области серпа головного мозга без признаков поражения лимфатических узлов корней лёгких (Hara K. et al., 2000).
Сотрудники университета Киуши (Фукока, Япония) опубликовали описание случая нейросаркоидоза, проявлявшегося чувством опоясывающего сдавления туловища и полирадикулоневритом. У первой больной 53-х лет заболевание началось с подострой прогрессирующей парестезии всех четырёх конечностей и «чувства опоясывания» ниже уровня Th3 от груди до нижней части живота и умеренной слабости левой руки и обеих ног. Диагноз саркоидоза был поставлен на основании биопсии лимфатических узлов. У второй женщины 63-х лет остро возникла слабость и парестезия всех четырёх конечностей и «чувство пояса» на уровне Th5-Th8. При объективном обследовании у неё было снижение сухожильных рефлексов всех конечностей, умеременная и сильная слабость рук и ног, парестезия всех конечностей и ниже уровня Th5. Хотя изначально был предположен синдром Guillain-Barre, наличие «чувства пояса» навело исследователей на мысль о возможности нейросаркоидоза. При сцинтиграфии было установлено аномальное двустороннее накопление галлия в лимфатических узлах корней обоих лёгких и повышение отношения CD4/CD8 в жидкости БАЛ, отрицательная туберкулиновая реакция, повышенный уровень лизоцима крови. Эти признаки соответствовали критериям саркоидоза. У обеих больных никаких изменений на МРТ грудного отдела позвоночника не было (Miyoshi Y. et al., 2000). Японские исследователи описали также редкое сочетание бокового амиотрофического склероза (ALS) c саркоидозом мышц и лёгких у 63-летней женщины. У неё постепенно прогрессировала слабость и атрофия конечностей, начиная с левой ноги. Биопсия небольшого образования в левой икроножной мышце выявила типичные саркоидозные гранулёмы. Несмотря на лечение, состояние ухудшалось, и больная умерла от бульбарного паралича. Вскрытие показало отсутствие двигательных нейронов в передних рогах, сосудистую дегенерацию в боковых пучках и бесказеозные гранулёмы в паратрахеальных лимфатических узлах и лёгких. В спинном мозге гранулёматозных изменений или клеточной инфильтрации не было (Saiki S. et al., 2001).
По данным ЦНИИТ РАМН из 100 больных с внелёгочным саркоидозом только у 3 было поражение ЦНС. У женщины 26 лет заболевание началось с жажды, обмороков, рвоты, субфебрилитета и аменореи. Затем температура стала фебрильной, а при лучевом обследовании выявили лимфаденопатию корней и диссеминацию в лёгких. На РКТ головного мозга было образование передней доли гипофиза 6х6 мм. Диагноз был подтверждён морфологически. Больная получала преднизолон, плазмаферез, ингибитор пролактина достинекс, антиоксиданты с хорошим эффектом в течение 6 месяцев. Рецидив возник спустя месяц после отмены преднизолона. Возобновление терапии вновь привело к хорошим результатам. У другой больной саркоидоз II стадии сочетался с саркоидозом ЦНС с поражением VII пары черепных нервов. Лечение преднизолоном было успешным, однако отмена также сопровождалась рецидивами. У третьего больного -- мужчины 40 лет -- наряду с саркоидозом II стадии имело место поражение диэнцефальных образований, сужение тел передних рогов желудочков мозга. Авторы отметили, что церебральный саркоидоз является одним из самых тяжелых вариантов внелёгочной локализации болезни с неблагоприятным прогнозом (Озерова Л.В. и др., 2002).
Без доказанной биопсии изолированный саркоидоз ЦНС труден для диагностики. В некоторых случаях только длительное наблюдение позволяет установить диагноз. Термин «синдром Чеширского кота» был введён Eric Bywaters в 1968 году для описания таких загадочных и сложных случаев, которые не имеют полного набора признаков болезни, только некоторые из них -- только один или два. Эти случаи напоминают Чеширского кота который имел только ухмылку, не имел тела или хвоста, что затрудняло идентификацию этого животного. Этот тип проявлений не позволяет врачу безопасно вывести пациента на заранее предопределённый диагностический путь. Такой пациент остаётся в неопределённости, недиагностированным, нелечённым и забытым. Тем не менее у этих больных есть заболевание. Они страдают, жалуются, получают неправильное лечение и нередко умирают (Sharma O.P., 2003).
Английские неврологи описали 38-летнюю женщину, у которой преобладала сенсорная аксональная полинейропатия, а при биопсии нерва были обнаружены саркоидные гранулёмы. Нейропатия не изменилась при лечении оральными ГКС, но был быстрый ответ на внутривенное введение иммуноглобулина, который постепенно снижался при последующем лечении, но оставался положительным. Системный саркоидоз оставался активным (Heaney D. et al., 2004). Неврологи из Марокко описали случай кавернозного саркоидоза мозга. МРТ головного мозга выявила псевдоопухолевое образование с полостью. Диагноз саркоидоза был подтверждён при биопсии печени характерными эпителиоидными и гигантоклеточными гранулёмами без казеозного некроза. При монотерапии стероидами исход был благоприятным (Karouache A. et al., 2004).
Паралич Белла (C.Bell) - паралич лицевого нерва периферического типа - проявляется поначалу болью и припуханием заушной и затылочной областей, нередко с тугоподвижностью шеи. Позднее боль усиливается, появляется слезотечение, головокружение, лихорадка, шум в ушах со снижением слуха (Лазовскис И.Р., 1981). Паралич лицевого нерва - наиболее частое неврологическое проявление саркоидоза. Он с равной частотой встречается как справа, так и слева, и с равной частотой - односторонний и двусторонний. При развитии двустороннего паралича лицевого нерва у взрослых молодого возраста, наиболее вероятен саркоидоз. В Лондоне (Великобритания) наблюдали 147 больных с саркоидозом глаз. Среди них паралич лицевого нерва встретился в 12% случаев, а увеличение околоушной железы - в 10%. В 80% паралич разрешился полностью (James D.G., 1997).
Спинной мозг . В Тайване наблюдали случай саркоидоза спинного мозга, который был очень схож с интрамедуллярной опухолью. Диагностика этого состояния до хирургического вмешательства крайне трудна и редка. У 66-летней женщины была обнаружена хроническая грудная миелопатия. На ЯМР томограммах на уровне Т1 и Т2 патологии не было, но на уровне Т10-Т11 было патологическое расширение. Открытая биопсия этого участка выявила неказеифицирующее гранулематозное воспаление и периваскулярную лимфоцитарную инфильтрацию (Wang P.Y., 1999).
У 52-летнего белого мужчины были выявлены проявления миелопатии. На ЯМР-томограммах шейного отдела позвоночника был выявлен фокус усиления интенсивности сигнала в задне-боковых отделах С5 и С6. Биопсия спинного мозга обнаружила явления активного васкулита и неказеифицированные гранулёмы. Лечение кортикостероидами в сочетании с малыми дозами метотрексата привело к исчезновению симптомов. Авторы сообщения из Луизианы (США) отметили, что такое проявление саркоидоза - васкулит и поражение спинного мозга - встречаются редко (Diri E. et al., 1999).
В Детройте (Мичиган, США) отмечено 3 новых и 14 ретроспективных случая полирадикулопатии при саркоидозе. В 71% случаев имелась слабость и в 59% - арефлексия нижних конечностей, в 35% - дисфункция сфинктера. Эти состояния часто сопровождались саркоидозом ЦНС. Во всех случаях в процесс были вовлечены пояснично-грудные и пояснично-крестцовые корешки за исключением одного случая шейной полирадикулопатии. Среди 14 лечённых пациентов у 9 было отмечено улучшение при лечении кортикостероидами, либо после ляминэктомии, либо при сочетании двух методов. Авторы считают, что полирадикулопатия при саркоидозе встречается редко, поражает прежде всего грудные и поясничные нервы, может протекать бессимптомно и давать положительную динамику при лечении кортикостероидами. При наличии мышечной слабости у больных саркоидозом следует дифференцировать слабость как общее проявление саркоидоза и как поражение саркоидозом нервных корешков (Koffman B. et al., 1999).
В медицинской школе университета Окаямы (Япония) наблюдали больного с саркоидозом спинного мозга с необычной картиной на МР-томограммах. В шейных отделах было выявлено необычное изменение в виде понижения интенсивности изображения в центре и усиления сигнала по периферии. При использовании гадолиниума в центре поражения возникал сильный сигнал. Низкую интенсивность сигнала иногда объясняли отложением гемосидерина. Назначение кортикостероидов привело к быстрому улучшению клинических проявлений и изображения на МР-томограммах (Manabe Y. et al., 1999).
В отделении ортопедической хирургии Нагойя (Япония) наблюдался пациент с шейным саркоидозом спинного мозга с необычной картиной, полученной при МРТ с контрастированием. Саркоидоз спинного мозга встречается очень редко. Диагностировать его без предшествующего выявления системного саркоидоза или других явных симптомов трудно. У данного больного были признаки подострой миелопатии. На ЯМР-томограмме с контрастом было интенсивное фокальное расширение на уровне 6-7 шейных позвонков. Предоперационным диагнозом была опухоль спинного мозга. Была произведена субтотальная резекция, при экспресс биопсии была предположена злокачественная лимфома. Последующее патогистологическое исследование биоптата позволило диагностировать саркоидоз спинного мозга. После операции было проведено лечение кортикостероидами, однако симптомы заболевания отступали медленно. Таким образом, в случаях, когда сразу трудно дифференцировать опухоль и саркоидоз, показано хирургическое вмешательство как для декомпрессии спинного мозга, так и для гистологической верификации заболевания (Yukawa Y., Kato F., 1999)
Саркоидоз спинного мозга является редкой патологией, естественное течение и исход лечения до конца не ясны. Японские неврологи клинически и рентгенологически обследовали 4-х пациентов с саркоидозом спинного мозга, прежде всего во взаимосвязи с лечением кортикостероидами. Начальные проявления состояли в цервикальной миелопатии у трёх и увеита - у одного. У всех 4-х было медленное прогрессирование до начала лечения кортикостероидами. Спинной мозг был поражён у всех пациентов. МРТ выявила опухание спинного мозга при высокой интенсивности при Т2-режиме с линиями и пятнами лептоменингеальной области или диффузном интрамедуллярном усилении с гадолинием. При лечении кортикостероидами было отмечено быстрое улучшение МРТ. Также заметно улучшился уровень АПФ плазмы крови. В противоположность этому клинические симптомы улучшились немного у одного больного, были неизменны у одного, и у одного стали угрожающими. Рецидивы были видны на МРТ у всех четырех больных при отсутствии драматических изменений в клинических проявлениях. Параметры МРТ и АПФ плазмы крови хорошо коррелировали с активностью саркоидоза спинного мозга, были полезными маркерами рецидива, но параллели с клиническими проявлениями не было (Koike H. et al., 2000).
Поражение спинного мозга при саркоидоза явление редкое, встречающееся менее чем у 1% больных с системными проявлениями саркоидоза. В Сан Антонио (США) наблюдали 29-летнюю темнокожую женщину с доброкачественным предшествующим анамнезом, у которой в течение 6 недель развилась прогрессирующая неполная параплегия и расстройство толстого кишечника. ЯМР-исследование выявило образования в спинном мозгу на уровне TIV-TV. Больной была произведена грудная ляминэктомия и удаление образований. Гистологическое исследование указывало на гранулёматоз. После операции было начато лечение преднизолоном в стационарных и амбулаторных условиях (Ayala L. et al., 2000).
Поражения гипофиза и гипоталамуса . Было высказано предположение о том, что характерной локализацией поражения при саркоидозе является гипоталамус, а оценка концентрации пролактина в плазме крови может быть чувствительным индикатором. В связи с этим уровень пролактина был измерен у 61 больного саркоидозом, и гиперпролактинемия была установлена только у 2, её не было даже у 9 больных с поражением ЦНС. Авторы сделали вывод, что оценка концентрации пролактина в сыворотке крови не может служить индикатором поражения саркоидозом гипоталамуса или гипофиза, поскольку встречается не часто даже при нарушениях функции гипофиза (Munt P. et al., 1975). Был описан случай, когда у темнокожего африканца был выявлен саркоидоз гипофиза, который проявлялся нарушениями его функции и импотенцией (Niedner R., Wokalek H., 1985).
В Японии был описан больной с объёмным образованием гипофиза, связанным с саркоидозом, которое исчезло после заместительной гормональной терапии. Это был мужчина 71 года с нарушением зрения и утомляемостью. У него был вывялен саркоидоз лёгких и глаз. ЯМР-исследование выявило гиревидное расширение в области турецкого седла и над ним, а также уплотнение ствола гипофиза (Mino M. et al., 2000). Несахарный диабет центрального генеза с истончением стебля гипофиза также встречается у больных саркоидозом. Исследователи отмечали, что повышенный уровень АПФ сыворотки крови в сочетании с несахарным диабетом указывают на саркоидоз, а несахарный диабет центрального генеза может быть первым клиническим проявлением саркоидоза у детей (Konrad D. et al., 2000). Сотрудники Кёльнского университета (Германия) провели ретроспективный анализ историй болезни 5 пациентов, наблюдавшихся не менее 2-х лет с нейросаркоидозом, у которых были центральный несахарный диабет и гипогонадизм. У 2-х их них не было внемозговых проявлений болезни и состояние было стабильным в течение 3-х и 5 лет. У 1 больного при лечении кортикостероидами продолжалось ухудшение, но возникла частичная ремиссия после подключения циклофосфамида. Дисфункция гипофиза не устранялась у всех больных, несмотря на полную клиническую и рентгенологическую ремиссию у 2-х пациентов. Один из больных умер от острого гранулёматозного менингоэнцефалита спустя 2 года наблюдения. Авторы отметили, что только биопсия может решить вопрос дифференциальной диагностики потенциально летального изолированного нейросаркоидоза и лимфоцитарного гипофизита (Bullmann C. et al., 2000).
Поражения гипоталамуса и/или гипофиза при гранулёматозных, инфильтративных или аутоиммунных заболеваниях являются редким случаем приобретённой дисфункции гипоталамуса и «не опухолевого, не сосудистого» гипопитуитаризма. Саркоидоз является гранулёматозом, не связанным с присутствием какого-либо возбудителя, поражающим центральную и периферическую нервную систему у 5-16% пациентов. В Италии наблюдали 26-летнюю итальянку с субфебрильной температурой, головной болью, нарушениями зрения, синдромом аменореи-галактореи и гипофизатрной недостаточностью вследствие инфильтративных изменений в гипоталамусе и стебле гипофиза. Первично вероятный диагноз нейросаркоидоза был выставлен на основании клинической картины, МРТ и исследования субпопуляций лимфоцитов в спинномозговой жидкости. В этом случае гиперпролактинемическая аменорея и галакторея сочетались с прямой реакцией гонадотропинов на выброс гормона высвобождения лютеинизирующего гормона и приобретённой недостаточностью гормона роста, что было расценено, как редкое проявление нейросаркоидоза, ограниченного средне-базальным мозгом без поражений другой локализации. Спустя 48 месяцев с начала заболевания диагноз был подтверждён, поскольку появились увеличенные лимфатические узлы в средостении и увеличился уровень АПФ сыворотки крови (Tamagno G., Murialdo G., 2001).
В США был описан случай внезапной смерти 23-летней женщины, у которой при аутопсии был выявлен саркоидоз гипоталамуса. У покойной в течение 6 месяцев была аменорея, и она похудела на 50 фунтов. Она обратилась за медицинской помощью, когда у нее возникла головная боль, а после обследования (визуализация и лабораторное) был предположен нейросаркоидоз. В ответ на назначение кортикостероидов симптомы уменьшились. Однако через 6 недель с момента начала лечения её нашли лежащей на полу мёртвой в своей квартире. При аутопсии констатировали обширное гранулёматозное воспаление гипоталамуса и в прилежащих структурах. Ранее в литературе встречались описания саркоидоза гипоталамуса, однако механизмы внезапной смерти при этом обсуждаются (Gleckman A.M. et al., 2002).
Редкими находками являются поражения эндокринных органов при саркоидозе. Развитие диабета мы рассмотрели во взимосвязи с саркоидозом поджелудочной железы.
Саркоидоз щитовидной железы. По данным сотрудников медицинского центра Красного креста в Японии при анализе 269 гистологически подтверждённых случаев саркоидоза нарушения со стороны щитовидной железы встретились в 3,7% случаев. Авторы публикации высказали мнение об аутоиммунном генезе, который свойственен обоим заболеваниям, за исключением случайных сочетаний. В 2 наблюдениях эти заболевания появлялись поочерёдно следующим образом. 49-летняя женщина страдала плотной гранулярной струмой с гипотиреозом спустя 4 года после того, как саркоидоз был полностью излечен. В другом случае у 55-летней женщины струма была в 6-летнем возрасте, персистировала 16 лет и постепенно исчезла к моменту появления признаков саркоидоза. Среди её родственников были пациенты с Базедовой болезнью (Kobayashi F. et al., 1994). Среди 30 больных с узловыми изменениями в щитовидной железе итальянские эндокринологи при проведении аспирационной биопсии тонкой иглой под контролем УЗИ в 1 случае диагностировали саркоидоз (Cignarelli M. et al., 2001).
В междисциплинарный центр биомедицинских исследований в Риме (Италия) обратился 59-летний мужчина с одышкой, тупой болью у основания шеи, лихорадкой и рецидивирующей коронарной болезнью в анамнезе. В прошлом он перенес две ангиопластики, множественное стентирование, тройное аортокоронарное шунтирование. У больного также было болезненное увеличение щитовидной железы с двусторонней множественной лимфаденопатией и тиреотоксикозом. Гистологическое исследование биоптата щитовидной железы выявило интерстициальные неказеифицирующие гранулёмы, типичные для саркоидоза щитовидной железы. Обнаружение гранулём в щитовидной железе позволило интерпретировать клинические проявления как саркоидоз. Больному была назначена стероидная терапия и через год лечения он полностью выздоровел, без возобновления симптомов со стороны сердца и лёгких (Gentilucci U.V. et al., 2004).
Гипопаратиреоидизм. Французские интернисты наблюдали 52-летнюю женщину с гиперпаратиреоидизмом и саркоидозом. Гипопаратиреоидизм развился через 8 лет после возникновения саркоидоза. Никаких элементов, указывавших на аутоиммуное поражение паращитовидной железы не было. Результаты патологических и иммунологических исследований не были информативными. Авторы предположили саркоидозную природу поражения паращитовидной железы. У больной также имело место витилиго (Brinkane A. et al., 2001).
Результаты собственных исследований . Среди 155 больных с гистологически верифицированным саркоидозом изолированный паралич лицевого нерва встретился у 3 (1,9%) больных, периферическая нейропатия была отмечена у 8 (5,2%), параличи и парезы у 1 (0,6%), в 2 случаях (1,3%) были диагностированы расстройства мозгового кровообращения. В Татарстане был зафиксирован 1 случай развития саркоидоза головного мозга у девочки-подростка, который проявился серьёзной неврологической симптоматикой, ввиду расположения одного из четырех МРТ-позитивных фокусов в стволовой части. Интенсивная высокодозная терапия системным ГКС привела к стойкой ремиссии.
Среди наблюдавшихся на кафедре 335 больных саркоидозом равномерное увеличение щитовидной железы имело место в 10,1% случаев, узловые изменения - в 6,3%, асимметричное увеличение - в 1,2% и в 1,2% больные перенесли операции на щитовидной железе. Среди гистологически доказанных случаев у 155 больных частота этих изменения составляла 8,4%, 3,9%, 1,9% и 2,6%, соответственно. У одной пациентки была произведена резекция щитовидной железы по поводу предполагавшейся аденомы, однако морфологически это были эпителиоидные гранулемы без некроза.
МРТ и саркоидоз центральной нервной системы: корреляция особенностей МРТ с клиническими симптомами и ответом на лечение
Greg A. Christoforidis, Eric M. Spickler, Maria V. Recio and Bharat M. Mehta
From the Department of Radiology, Ohio State University Medical Center, Columbus; and the Departments of Radiology and Ophthalmology, Henry Ford Hospital, Detroit.
Цель исследования: саркоидоз - идиопатическая системная гранулематозная болезнь. Диагноз саркоидоз устанавливается, когда клинические и радиологические результаты подтверждены гистопатологической экспертизой. Цель исследования состояла в том, чтобы идентифицировать связь между особенностями МРТ, клиническими симптомами и ответом на лечение при саркоидозе ЦНС. Методы: клинические данные 461 пациента с гистологически подтвержденным саркоидозом были рассмотрены ретроспективно. Критерии для включения пациентов в исследовании включали симптомы, относящиеся к ЦНС, исключая пациентов с другим объяснением симптомов, с головными болями или другими субъективными жалобами, без объективных результатов и с периферическими невропатиями, иными, чем вовлечение черепных нервов или миопатия без проявлений со стороны ЦНС. У 34 из 38 пациентов, которые выполнили критерии для саркоидоза ЦНС, было проведено 82 МРТ. Положительные результаты МРТ были разделены на следующие категории: менингиальное вовлечение, лептоменингиальное вовлечение, ненормальности паренхимы мозга при МРТ с контрастированием, ненормальности паренхимы мозга при МРТ без контрастирования, вовлечение черепных нервов, спинного мозга и нервных корешков. Ответ на лечение, клиническая семиология и любые доступные гистопатологические исследования были проанализированы относительно связи с результатами МРТ в каждой из категорий. Результаты: 82 % пациентов с саркоидозом с неврологическими симптомами, относящимися к ЦНС, имели ненормальности МРТ. Однако, в 8 (40 %) из 20 случаев вовлечения черепных нервов, замеченных при клинической экспертизе у 13 пациентов, ненормальности не были замечены при МРТ с контрастированием и 50 % пациентов с симптомами вовлечения гипофиза также не имели патологических результатов при МРТ с контрастированием. Наоборот, 44 % из 18 случаев вовлечения черепных нервов у 9 пациентов с ненормальностями на МРТ, не имели никаких симптомов вовлечения черепных нервов. Заключение: МРТ может использоваться, чтобы подтвердить наличие подозреваемой болезни, может показывать продромальную болезнь и ответ повреждений на лечение.
Введение
Саркоидоз - идиопатическая системная гранулематозная болезнь. Диагноз саркоидоз устанавливается, когда клинические и радиологические результаты подтверждены обнаружением неказеозных гранулем при гистопатологической экспертизе (1). Клинически очевидное неврологическое вовлечение происходит приблизительно у 5 % пациентов. Однако, ряд аутопсий показал неврологическое вовлечение у 14 - 27 % пациентов с саркоидозом, что говорит, что продромальное вовлечение может присутствовать у существенно большего количества пациентов (2-4).
Нейросаркоидоз имеет различную экспрессию и может походить на другие неврологические болезни. Диагноз нейросаркоидоз основан на обнаружении системного саркоидоза в отсутствии других неврологических болезней (4). Гистопатологические признаки включают эпителиоидные гранулемы без казеоза в отсутствие инфекционных агентов. Гранулемы часто включают многоядерные гигантские клетки и лимфоциты (5-7). По сравнению с саркоидным гранулемами в других органах, они имеют тенденцию быть меньше, содержать меньшее количество многоядерных гигантских клеток и быть связанными с кровеносными сосудами (8, 9). Часто наблюдаемая одновременная экспрессия новых и старых гранулем предполагает, чтобы болезнь периодически усиливается и спадает (2).
Мы ретроспективно рассмотрели клинические данные 461 пациента, которые имели гистологически доказанный саркоидоз, проходивших лечение в клинике Генри Форда в период 1985-1995 г. Мы идентифицировали пациентов с вовлечением ЦНС. Критериями исключения были другие известные причины неврологических симптомов, головные боли или другие субъективные жалобы без объективных результатов и периферические невропатии, иные чем вовлечение черепных нервов или миопатия без проявлений со стороны ЦНС. Пациенты с неврологическими симптомами были исследованы соответствующим специалистом (то есть, нейрохирургом, невропатологом, нейроофтальмологом, эндокринологом и т.д) в зависимости от симптомов.
Всего у 34 пациентов было проведено 82 МРТ экспертизы. Все МРТ экспертизы были выполнены при напряженности поля 1.5 T. У каждого пациента была проведена по крайней мере одна экспертиза с контрастированием.
Пациенты были разделены на 6 групп согласно особенностей МРТ, которые включили дуральное менингеальное вовлечение, лептоменингиальноу вовлечение, ненормальности паренхимы мозга при МРТ с контрастированием, ненормальности паренхимы мозга при МРТ без контрастирования, вовлечение черепных нервов и спинного мозга. В пределах каждой категории были проанализированы и сравнены клинические симптомы и ответ на лечение.
Результаты
Среди 461 пациентов с доказанным биопсией саркоидозом было 288 (62 %) женщин и 173 (38 %) мужчины. 301 (65 %) были афро-американцами, 151 (33 %) белыми, 3 (0.7 %) индейцами, 2 арабами (0.4 %) и 2 испанцами (0.4 %). 38 (8.3 %) пациентов соответствовали строгим критериям саркоидоза ЦНС. Они включали 20 (53 %) мужчин и 18 (47 %) женщин. 29 (76 %) были афро-американцами, 7 (18 %) белыми, 1 (2.6 %) был арабом и 1 (2.6 %) был испанцем. Средний возраст во время постановки диагноза саркоидоз был 33.7 ± 6.1 лет. Средний возраст во время начала неврологических симптомов был 35.3 ± 6.9 лет.
Из 38 пациентов, 24 (63 %) имели неврологические симптомы как начальное проявление саркоидоза. Остальные 14 пациентов (37 %) имели неврологические симптомы в среднем через 56 месяцев после начального диагноза системного саркоидоза. 4 (11 %) пациента имели саркоидоз, ограниченный нервной системой. Системное вовлечение включало легкие у 31 (82 %) из 38 пациентов, кожу у 11 (29 %), увеит у 7 (18 %), печень у 4 (11 %), селезенку у 2 (5.6 %), околоушные железы у 2 (5.6 %) и сердце у 2 (5.6 %) пациентов. Также вовлекались слезные железы, желудок, гортань и носовая перегородка. Уровни ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) были увеличены у 9 (50 %) из 18 пациентов, у которых АПФ был измерен. У 7 из 9 пациентов, у которых была исследована спиномозговая жидкость, были увеличены уровни белка и лимфоцитов. У 8 пациентов суммарно было проведено 10 биопсий повреждений ЦНС.
У 34 пациентов с неврологическими симптомами была проведена МРТ. 19 (56 %) пациентов были мужчинами, 15 (44 %) женщинами. 25 (74 %) были афро-американцами, 7 (21 %) были белыми, 1 (3 %) был арабом и 1 (3 %) был испанцем. 28 (82 %) из 34 пациентов имели положительные результаты МРТ. Эти 28 пациентов были разделены на 6 категорий, на основании результатов МРТ (как описано выше) и результаты были проанализированы в пределах каждой категории.
Клиническое наблюдение проводилось у 26 пациентов в среднем 60 месяцев (диапазон от 7 до 176 месяцев). 7 (27 %) из 26 пациентов имели полное разрешение симптомов после лечения, без клинического рецидива. 5 (19 %) из 26 пациентов имели улучшение, 3 (12 %) не имели изменений и 8 (31 %) после начального разрешение симптомов имели рецидив тех же или развитие новых симптомов саркоидоза ЦНС; 2 из этих 8 пациентов впоследствие имели полное разрешение симптомов. 2 (8 %) из 26 пациентов имели ухудшение без любого периода ремиссии.
МРТ в период наблюдения проводилась у 19 пациентов в среднем через 27 месяцев (диапазон от 2 до 110 месяцев). Ни один пациент не имел полного разрешения ненормальностей МРТ. 5 (26 %) из 19 имели регресс ненормальностей МРТ. 6 (32 %) из 19 не имели никаких изменений. 4 (21 %) из 19 имели свидетельства рецидива после улучшения; у 1 (25 %) из этих 4 пациентов разрешение ненормальностей МРТ после рецидива. 4 (21 %) из 19 пациентов имели дальнейший прогресс болезни.
8 пациентов с дуральным вовлечением также имели головную боль (n = 4; 50 %) или симптомы компрессии нервов (n = 5, 62 %). Разрешение клинических симптомов в этой группе происходило более часто, чем в других категориях, и рецидива дуральной болезни не наблюдалось. У 4 из 8 этих пациентов была проведена биопсия повреждений, которые показали эпителиоидные гранулемы и не показали наличия кислотостойких организмов и грибов. Подозревалось, что гранулемы, по крайней мере частично, могут быть ответственны за более низкую интенсивность сигнала на T2-взвешенных изображениях.
Пациенты с лептоменингиальными повреждениями, имели разнообразные симптомы, которые можно было бы объяснить, по крайней мере частично, местоположением ненормальностей на МРТ и вовлечением смежных структур. Хотя 3 (60 %) из 5 пациентов мели по крайней мере частичное разрешение их симптомов после лечения стероидами, все 3 пациента имели клинический рецидив через 9, 13 и 72 месяцев, соответственно. Результаты МРТ показали склонность к вовлечению супраселлярного базального (n = 4, 80 %) и, в меньшей степени, фронтального базального (n = 2, 40 %) лептоменинкса. Результаты МРТ хорошо коррелировали с клиническими симптомами и клиническим ответом. У 2 пациентов с лептоменингиальным вовлечением была проведена биопсия, которая показала эпителиоидные гранулемы в лептоменинксе и адвентициальном слое кровеносных сосудов, с отрицательным окрашиванием для микроорганизмов и грибов.
Наиболее обычным клиническим признаком у пациентов с повреждениями мозговой паренхимы, обнаруженными при МРТ с контрастированием, были приступы (6 из 8 пациентов, 75 %). У 2 пациентов с персистирующими мозговыми паренхиматозными повреждениями, через 95 и 172 месяцев, соответственно, была отмечена фокальная атрофия. Ни один из этих пациентов не получал адеквантное лечение стероидами. У 1 из 2 пациентов был диабет второго типа, что ограничивало дозировку стероидов, у другого пациента диагноз саркоидоза ЦНС был установлен только через 172 месяца. Наблюдалась хорошая корреляция между МРТ и клиническими признаками; однако, улучшение МРТ отставало от клинического улучшения. У одного пациента биопсия показала неказеозные гранулемы, лимфоциты и гистиоциты, периваскулярно и в адвентициальном слое сосудов, но без окклюзии большинства сосудов. Хотя наблюдалась лимфоцитарная инфильтрация в смежную мозговую паренхиму, реактивный астроглиоз и микроглиальные ненормальности также были очевидны. Окрашивание не позволило обнаружить кислотостойкие организмы, грибы, спирохеты или другие бактерии. Крупных мозговых инфарктов у наших пациентов замечено не было. Интересно, что 4 (50 %) из 8 пациентов с мозговыми паренхиматозными повреждениями имели увеит. Среди 38 пациентов с саркоидозом ЦНС, 7 (18 %) имели увеит.
Пациенты с паренхиматозными повреждениями мозга, не видимые на МРТ с контрастированием, имели разнообразные симптомы, которые в 5 из 6 случаев не коррелировали с клиническими симптомами. Внешний вид этих повреждений на МРТ походил на демиелинизирующие повреждения. Как правило, эти пациенты имели лучшие клинические результаты, чем пациенты с паренхиматозными повреждениями мозга, видимыми на МРТ с контрастированием.
13 пациентов имело признаки вовлечения черепных нервов, 9 пациентов имели ненормальности МРТ, относящиеся к черепным нервам. Из 20 клинически обнаруженных случаев дефицита черепных нервов у 13 пациентов, только 8 (40 %) имели корреляцию с результатами МРТ. С другой стороны, из 15 случаев обнаружения вовлечения черепных нервов и 3 случаев вовлечения зрительного перекреста на МРТ с контрастированием, только 8 (44 %) имели клинические признки поражения соответствующих черепных нервов. Из 4 пациентов с хорошим ответом на лечение, 3 (75 %) имели персистирующие ненормальности на МРТ. Эти результаты указывают, что вовлечение черепных нервов, доказанное с помощью МРТ, не всегда подразумевает клиническую болезнь. Наиболее обычным является дефицит VII черепного нерва (7 из 13 пациентов, 54 %), II черепного нерва (n = 13, 38 %) и V черепного нерва (n = 3, 23 %). Менее обычными были клинический дефицит I черепного нерва (1 пациент), III черепного нерва (2 пациента), VI черепного нерва (2 пациента), X черепного нерва (1 пациент) и XII черепного нерва (1 пациент). На МРТ, наиболее обычно наблюдалось вовлечение II черепного нерва (5 из 9 пациентов, 55 %) и зрительного перекреста как части II черепного нерва. За исключением II черепного нерва, остальные случаи вовлечения черепных нервов, имели клинический ответ на лечение. У 4 пациентов с вовлечением черепных нервов была проведена биопсия, котрая обычно демонстрировала гранулемы с эпителиоидными гистиоцитами и лимфоидными инфильтратами, но без некроза.
Пациенты с саркоидозом спинного мозга обычно имели симптомы слабости (6 из 7 пациентов, 86 %). Из 4 повреждений спинного мозга, 3 повреждения преобладали на периферии и расширялись к центру спинного мозга. Большинство ненормальностей наблюдалось на T2-взвешенных изображениях. Четвертый пациент имел фокальное усиление сигнала, с минимальным усилением на периферии. Только этот пациент имел полное разрешение симптомов; другие пациенты имели только частичное улучшение. Пациенты с вовлечением нервных корешков имели повреждение твердой мозговой оболочки, сжимающее нервный корешок и/или нерв. Из 3 пациентов с подобными симптомами, 1 имел полное разрешение, 2 имели частичное или не имели улучшения. В этой группе пациентов, МРТ в период наблюдения проводилась только для повреждений спинного мозга и обоих случаях показала регресс как симптомов и так и ненормальностей на МРТ, причем результаты МРТ отставали от симптоматического улучшения. В конечном счете, в обоих случаях развилась фокальная атрофия спинного мозга. Результаты биопсии у пациента с вовлечением спинного мозга были подобны результатам биопсии мозговых паренхиматозных повреждений, где гранулемы и лимфоцитарные инфильтраты были идентифицированы в лептоменинксе, периваскулярно и смежно со спинным мозгом, с глиальным реактивным процессом и инфильтрацией адвентициального слоя кровеносных сосудов. Результаты биопсии у пациента с повреждением твердой мозговой оболочки, с вовлечением нервного корешка на МРТ без контрастирования, показали неказеозные гранулемы в паутинной оболочке, конском хвосте (cauda equina) и расположенные эпидурально.
В этом исследовании были идентифицированы 7 пациентов с клиническими признаками вовлечения ЦНС, но без ненормальностей на МРТ. 4 пациента (57 %) имел дефицит черепных нервов, 1 имел несахарный диабет, 1 имел гипопитуитаризм, энцефалопатию и головную боль и 1 имел миелопатию. Из-за небольшого размера вовлеченных структур, возможно, повреждения были ниже порога обнаружения МРТ.
Обсуждение
Патофизиологические механизмы саркоидоза остаются неизвестными. Теоретически, это может быть иммунный ответ на пока еще неопознанный антиген. Для саркоидоза возможен острый самоограниченный курс со спонтанной ремиссией и постепенный, неослабевающий курс, который в конечном счете приводит к фиброзу. Болезнь наиболее обычно происходит у афро-американцев (у женщин чаще чем у мужчин) в третьем и четвертом десятилетии жизни, но может происходить во всех расах и всех возрастных группах.
В этом исследовании описано 38 случаев саркоидоза ЦНС, отобранных из 461 пациента с саркоидозом. Пациенты были разделены на 6 категорий на основании результатов МРТ. Были рассмотрены клинические данные пациентов, чтобы определить, что результаты МРТ подразумевают клинически. При сравнении улучшения клинических данных и результатов МРТ, ретроспективный подход может давать ошибку для пациентов с более серьезными симптомами или пациентов, чьи симптомы не разрешились. Однако мы продемонстрировали, что имеются явные различия между клиническими симптомами и результатами МРТ. Вообще, присутствие саркоидоза ЦНС на МРТ не всегда проявляется клинически. Принимая во внимание, что 46 % пациентов имели улучшение или полное разрешение клинических симптомов, только у 26 % пациентов наблюдалось улучшение на МРТ. Это соответствует более высокой распространенности саркоидоза ЦНС, идентифицированного в ряде аутопсий, чем рядах пациентов (2-4).
Дуральные массы
Дуральные массы на МРТ походили на менингиомы и не были связаны с интрапаренхимальным вовлеченим. Ежегодная заболеваемость для этих повреждений в нашей группе из 461 пациентов превышает ежегодную заболеваемость для менингиомы (2.3 на 100,000) в 130 раз (13). Эти повреждения имеют тенденцию иметь одинаковую интенсивность с серым веществом на T1-взвешенных изображениях и меньшую интенсивность на T2-взвешенных изображениях, где их интенсивность является однородной. О меньшей интенсивности на T2-взвешенных изображениях сообщалось ранее (14, 15), и возможно было связано с фиброзом, что поддержано гистопатологическими исследованиями у наших пациентов. К сожалению, это не уникальная находка. 18 % пациентов с менингиомами (обычно фибробластический или переходной тип), демонстрировали сигнал с низкой интенсивностью на T2-взвешенных изображениях (16). Пациенты с повреждениями твердой мозговой оболочки в нашем исследовании, обычно имели головную боль или симптомы компрессии нервов и как правило отвечали на симптоматическое лечение. МРТ показала, что лечение частично, но не полностью уменьшало размер наблюдаемых повреждений. Кроме менингиомы, дифференциальные диагнозы при вовлечении саркоидозом твердой мозговой оболочки должны включать другие причины хронического менингита, например лимфому, аденокарциному, гранулематоз Вегенера, идиопатический гипертрофический черепной пахименингит (IHCP), инфекции и лейкемию. Cheng (17) рассмотрел данные 37 пациентов, у которых была проведена биопсия по поводу подозреваемого хронического менингита. Из 16 диагностических биопсий в этом исследовании, 31 % показал саркоидоз и 25 % аденокарциному. Хотя большинство пациентов с нейросаркоидозом имеет системное вовлечение (2), изолированое дуральное вовлечение может быть перепутано с IHCP, потому что обе болезни являются гранулематозными, без наличия кислотостойких организмов или грибов. В отличие от IHCP, который часто имеет диффузный характер вовлечения, дуральный саркоидоз часто имеет фокальный характер и наблюдаются ненекротические эпителиоидные гранулемы (18-20).
Лептоменингиальное вовлечение
Относительно низкую частоту возникновения комбинированной дуральной и лептоменингиальной болезни можно объяснить присутствием барьерных клеток в паутинной оболочке. Эта часть паутинной оболочки имеет малое число внеклеточных пространств и имеет базальную мембрану, отделяющую ее от субарахноидального пространства. Это может замедлить или предотвратить инфильтрацию лимфоцитарных клеток (10, 21). В группе из 12 пациентов с дуральным и/или лептоменингиальным вовлечением, только 1 (8 %) имел и дуральное и лептоменингиальное вовлечение. Первоначально, этот пациент имел вовлечение гипофиза и правого зрительного нерва, и через 18 месяцев после окончания лечения и разрешения симптомов, у него развился паралич правого VI черепного нерва. Возможно, что распространение болезни произошло по сонной артерии и инферолатерально, но не непосредственно через твердую мозговую оболочку. Finelli (18) сообщил о необычном случае вовлечения саркоидозом свода черепа, прилежащей мозговой оболочки и мозга; однако, это должно быть расценено скорее как исключение. В нашем исследовании исследовании мы обнаружили, что лептоменингиальный саркоидоз часто связан с повреждениями мозговой паренхимы (4 из 5 случаев, 80 %) и черепных нервов (3 из 5 случаев, 60 %). Биопсия установила связь с сосудистыми элементами этого слоя и периваскулярными пространствами, которые, таким образом, могут действовать как канал для распространения болезни (5, 22).
Лептоменингиальное вовлечение лучше визуализируется на спин-эхо T1-взвешенных изображениях с контрастированим (23). Лептоменингиальные инфильтраты обычно вовлекают супраселлярную и фронтальную базальную мозговую оболочку, но также могут происходить в бороздах головного мозга (5). Гранулематозные повреждения сопровождаются различными степенями фиброза и гиалинизации (6). Иногда, гранулемы сливаются и формируют масса-подобные повреждения, особенно в области зрительного перекреста, третьего желудочка и стебля гипофиза (2). Клинические симптомы коррелируют с местоположением повреждений на МРТ. Кроме того, мы обнаружили, что эти повреждения часто рецидивируют. Болезни, которые могут вовлекать лептоменинкс и походить на лептоменингиальный саркоидоз на МРТ, включают гранулематозные болезни (например туберкулез), гранулематоз Вегенера и грибковый менингит, гнойный менингит, лептоменингиальную лимфому, демиелинизации, менингоангиоматоз, острую лимфоцитарную лейкемию и лептоменингиальный карциноматоз (10).
Повреждения мозговой паренхимы, обнаруженные при МРТ с контрастированием
Частая ассоциация интрапаренхимальных гранулем с небольшими артериями и венами предполагает, что инфильтрация мозга происходит через периваскулярные пространства (6, 24, 25). Обычно это происходит по адвентицию, но инфильтрация может уничтожать эластичные мембраны, вторгаться и закрывать просвет сосуда, вызывая инфаркт (5). Саркоидный васкулит часто трудно отличить от первичного изолированного васкулита ЦНС (6, 26, 27). В нашем исследовании, пациенты с мозговыми паренхиматозными повреждениями имели более высокую частоту увеита. Значение и валидность этой находки без исследования большой группы пациентов неизвестны.
Хотя ни одна часть ЦНС не свободна от вовлечения саркоидозом, наиболее часто он вовлекает мозговую паренхиму, гипоталамус, ствол мозга, мозговые полушария и полушария мозжечка (5, 6, 24-26, 28). Гранулематозные инфильтраты в субэпендимном слое желудочковой системы, возможно являются ответственными за гидроцефалию, связанную с нейросаркоидозом (5, 6, 12, 25). Вовлечение гипофиза является менее обычным.
Наиболее обычными признаками являются приступы, хотя головная боль, энцефалопатия, несахарный диабет и гипопитуитаризм также происходят. Приступы были связаны с худшим прогнозом при нейросаркоидозе (29), и это было подтверждено нашими результатами. Пациенты имели рецидив симптомов, ухудшение симптомов или не имели изменений в 75 % случаев. Болезнь достигает мозговой паренхимы через периваскулярные пространства. Таким образом, разумно выдвинуть гипотезу, что, если МРТ демонстрирует, что болезнь преобладающе вовлекает лептоменинкс с небольшим паренхиматозным вовлечением, то она находится в ранней стадии. Клинический курс у пациентов с лептоменингиальной и/или паренхиматозной болезнью часто осложняется рецидивами или ухудшением. Хотя при нейросаркоидозе часто обнаруживают несахарный диабет, он часто связан с нормальными уровнями вазопрессина, таким образом подразумевая гипоталамную дисфункцию (30).
Повреждения мозговой паренхимы, обнаруженные при МРТ без контрастирования
Эти повреждения имеют тенденцию происходить в перивентрикулярном белом веществе, но также могут быть обнаружены в стволе мозга и базальных ганглиях. Перивентрикулярные повреждения неспецифичны и могут происходить при рассеянным склерозе, гипертонии и васкулите. Теоретически, они могут происходить из перивентрикулярных гранулем или небольших областей инфаркта, вызванного гранулематозной вазопатией. Точный характер этих повреждений не был идентифицирован. Они редко связаны с лептоменингиальными повреждениями или повреждениями мозговой паренхимы, обнаруженные при МРТ с контрастированием, поэтому мы считаем что патологически они могут отличаться от повреждения мозговой паренхимы, обнаруженные при МРТ с контрастированием, которые вовлекают базальную мозговую оболочку и кровеносные сосуды, таким образом нарушая гематоэнцефалический барьер. Интересно, что ненормальности спиномозновой жидкости, обычно наблюдаемые при рассеянном склерозе, также часто замечены при нейросаркоидозе (31). В нашей группе пациентов, симптомы, связанные с этими повреждениями плохо коррелировали с результатами МРТ. Симптоматическое улучшение обычно не соответствовало улучшению на МРТ. Это отличается от мозговых повреждений на МРТ с контрастированием, для которых симптомы часто коррелировали с результатами МРТ и симптоматическое улучшение также коррелировало с регрессом повреждений на МРТ. Эти факты подразумевают, что эти повреждения имеют различные патофизиологические механизмы.
Вовлечение черепных нервов
При саркоидозе было описано вовлечение всех черепных нервов (2). Наиболее часто вовлекается лицевой нерв. Ежегодная заболеваемость для паралича Белла составляет 25 на 100,000 во всей популяции (32). Среди наших пациентов с саркоидозом, она была в 14 раз выше этого значения. Однако, на МРТ наиболее часто обнаруживается вовлечение зрительных нервов и/или зрительного перекреста.
Клинические признаки вовлечения черепных нервов и данные МРТ часто не согласуются, и, кроме того, клиническое разрешение часто не подразумевает разрешение ненормальностей на МРТ. Хотя большинство пациентов имеет ответ на стероиды, пациенты с вовлечением зрительного нерва часто имеют остаточные симптомы или не имеют ответа на лечение. Мы предполагаем, что это может быть связано с фактом, что черепные нервы окружены клетками Шванна, которые могут регенерироваться более эффективно, чем олигодендроглиальный миелин (9).
Вовлечение черепных нервов изучено плохо. Патологическая экспертиза показала периваскулярные и интраневральные лимфоцитарные инфильтраты (33), как и наши результаты. Вовлечение нервных корешков и черепных нервов были показаны другими исследованиями и могли быть вызваны компрессией смежными гранулемами (4).
Вовлечение спинного мозга и нервных корешков
Вовлечение спинного мозга и нервных корешков являются редкими проявлениями саркоидоза. Однако, мы нашли подобное вовлечение у 8 из 34 пациентов, у которых была проведена МРТ. Кроме того, большинство (7 из 8) пациентов были мужчинами. Это особенно интересно, так как саркоидоз более часто воздействует на женщин. Большинство пациентов в нашем исследовании улучшилось при лечении стероидами или циклофосфамидом; однако, продолжительное лечение стероидами было связано с рецидивами, которые произошли у 3 из 4 пациентов с повреждениями ствола мозга и у 1 из 3 пациентов с вовлечением нервного корешка при снижении дозировки. Улучшение на МРТ отставало от лечения стероидами. Nagai (34) обнаружил, что раннее начало лечения стероидами может давать хорошие результаты; однако, при задержке постановке диагноза и позднем начале лечения, болезнь обычно разрешается лишь частично. Nagai также считает, что декомпрессионная ламинэктомия а также лизис спаек, также может приносить пользу пациенту.
Гистопатологическое исследование обычно демонстрирует гранулемы с лимфоцитарными инфильтратами. Повреждения таже обычно имеют экстрамедуллярный компонент; однако, были описаны чистые интрамедуллярный опухоли (35). Повреждения представляли собой гранулематозный менингит с узловыми периваскулярными инфильтратами и интрамедуллярными гранулемами (34). Повреждения происходят во всем спинном мозге, но более частыми являются цервикальные повреждения (34, 36). При МРТ они имеют вид утолщения ствола мозга с увеличенной интенсивностью сигнала на TR изображениях, которые могут преобладать на периферии, а также могут быть многоочаговыми. Результаты МРТ, таким образом, неспецифичны и могут походить на рассеянный склероз, опухоль, вакуолярную миелопатию, туберкулез или микозы (36-39). Junger (38) предположил, что саркоидоз спинного мозга прогрессирует в четыре стадии, начиная с линейного лептоменингиального паттерна с увеличенной интенсивностью сигнала и последующим прогрессом к стадии, в которой происходит утолщение ствола мозга со слабым увеличением интенсивности или без увеличения интенсивности сигнала. Затем интенсивность сигнала увеличивается, но ствол спинного мозга начинает уменьшаться в размере, пока не достигает заключительной стадии атрофии без увеличения интенсивности сигнала. Хотя очевидно, что пациенты с атрофией ствола мозга наиболее вероятно не будут иметь ответа на лечение стероидами, неясно, влияет ли степень увеличения интенсивности сигнала на ответ на лечение. Из наших 8 пациентов с вовлечением спинного мозга, 5 имели параллельную внутричерепную патологию; 1 из 5 имели клинические и МРТ ненормальности черепных нервов. У другого пациента паренхиматозная болезнь мозга была обнаружена 8 годами позже. Параллельная внутричерепная болезнь у пациентов с саркоидозом спинного мозга, таким образом, значительно не отличается от болезни у других пациентов с саркоидозом.
Заключение
Саркоидоз ЦНС - болезнь, которая может вовлекать любую часть ЦНС с различной клинической экспрессией и результатами МРТ. Саркоидоз ЦНС может походить на другие неврологические болезни, такие как рассеянный склероз, туберкулез, изолированный васкулит ЦНС и менингиомы, и часто неразличим от них. У симптоматических пациентов, повреждения ЦНС обычно наблюдаются на МРТ. Однако, пациенты с дефицитом черепных нервов и дисфункцией гипофиза, часто не имеют никаких патологических результатов при МРТ с контрастированием. С другой стороны, патология на МРТ может быть клинически незаметной. Пациенты с повреждениями твердой мозговой оболочки, повреждениями черепных нервов имеют лучший прогноз, чем пациенты с лептоменингиальными, мозговыми паренхиматозными и повреждениями спинного мозга. Как правило, разрешение повреждений на МРТ отстает от разрешения клинических симптомов. Роль МРТ при нейросаркоидозе заключается в подтверждении подозреваемой болезни ЦНС, обнаружении продромальной болезни и документировании ответа повреждений на лечение.
Cаркоидоз центральный нервной системы - диагноз и лечение
J.P. Zajicek, N.J. Scolding, O. Foster, M. Rovaris, J. Evanson, I.F. Moseley, J.W. Scadding, E.J. Thompson, V. Chamoun, D.H. Miller, W.I. McDonald and D. Mitchell
Department of Neurology, Derriford Hospital, Plymouth, University of Cambridge Neurology Unit, Addenbrooke"s Hospital, Cambridge, Department of Neurology, St George"s Hospital Medical School, London, МРТ Research Unit, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London and Royal Brompton Hospital, London, UK
Мы сообщаем о группе из 68 пациентов с нейросаркоидозом, с акцентом на клинических аспектах, диагнозе и лечении. Рассматривается роль исследований, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), рентгенограмму легких, тест Квейма, сцинтиграфию с галлием 67 и исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). У 62 % пациентов с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС), болезнь наиболее обычно поражаетзрительный нерв и зрительный перекрест. Другие обычные проявления включали паралич черепных нервов, вовлечение спинного мозга и ствола мозга. Исследования, давшие наибольшую диагностическую информацию включали тест Квейма (41/48, 85 %), исследование ЦСЖ (50/62, 81 %) и сцинтиграфию с галлием 67 (14/31, 45 %). 11 из 29 пациентов (38 %) имели менингеальное утолщение на МРТ и 43 % имели множественные повреждения белого вещества. 47 пациентов наблюдались >18 месяцев и более чем у половины этих пациентов болезнь прогрессировала, несмотря на кортикостероидную и другие иммуносупрессивные терапии. Была рассмотрена большая база данных пациентов с нейросаркоидозом, чтобы получить больше данных о прогнозе и результате терапии.
Введение
Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии, которая чаще вовлекает легкие и относительно редко, нервную систему. Для внутригрудного саркоидоза заболеваемость достигает 50 на 100 000 у Нью-Йоркских чернокожих (1), 10-20 на 100 000 у белых в Лондоне и Нью-Йорке. Эти оценки в значительной степени основаны на результатах массового рентгенографического скрининга. То, что болезнь часто бессимптомна, было предположено в Скандинавском исследовании, когда при аутопсии всех случаев смерти, гистологическое доказательство наличия саркоидоза было обнаружено у 43 индивидуумов, только 3 из которых имели саркоидоз при жизни, что дает распространенность 641 на 100 000 (2). По оценкам большой группы пациентов с саркоидозом, приблизительно 5 % пациентов будет иметь клинически очевидное вовлечение нервной системы (3-6), хотя посмертные исследования говорят, что диагноз нейросаркоидоз может быть поставлен в 50 % случаев (7).
Критерии, на основании которых диагноз нейросаркоидоз может быть установлен, окончательно не определены. Существуют значительные вариации в различных рядах пациентов. Обычно используемый критерии - аналогичность клинической картины с нейросаркоидозом, исключение другой неврологической болезни и гистологическое подтверждение саркоидоза в других органах. Более новые диагностические методы, включая МРТ и исключение других причин гранулематозных болезней должны использоваться, чтобы развить эти критерии в дальнейшем. Не удивительно, что эффективные средства для лечения этого состояния, кроме кортикостероидов, неизвестны. Мы сообщаем о большой группе пациентов с нейросаркоидозом, которые были разделены на диагностические подгруппы согласно уверенности, с которой диагноз мог быть установлен. Главная цель этого ретроспективного обзора состояла в том, чтобы сформулировать начальные диагностические критерии, которые могли быть изменены в будущем и были бы основой для более детального проспективного анализа. Поэтому, этот обзор охватывает клинические особенности пациентов и результаты исследований, включая результаты МРТ и схему лечения для случаев, которые мы определили как ""доказанный"" и ""вероятный"" нейросаркоидоз. Режимы, которые могут быть терапевтическим выбором в случае ""ненадежного"" определения болезни, основаны на текущих знаниях, хотя данные для рационального, информированного решения отсутствуют.
Были исследованиы случаи саркоидоза в Department of Neurology, Addenbrooke"s Hospital, Cambridge и National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London. Были проверены компьютерные истории болезни до января 1995 г. за период 5 лет. Более ранние данные (более 25 лет назад) были оценены вручную. Всего было идентифицировано более 300 пациентов, у кого рассматривался диагноз нейросаркоидоз. Все случая были тщательно исследованы, со специфическим вниманием к уверенности, с которой диагноз был поставлен. Также были ретроспективно проанализированы проведенные исследования, включая рентгенологические данные, биохимические исследования, исследования ЦСЖ и гистологические результаты.
После независимой оценки двумя экспертами, 68 пациентов (49 из National Hospital, 19 из Addenbrooke"s Hospital) рассматривалось, как вероятно имевшие нейросаркоидоз. ""Золотым стандартом"" для установления диагноза было принято наличие положительных результатов гистологического исследования нервной системы в отсутствии альтернативной причины для клинического состояния пациента. Считалось, что такие пациенты имеют ""доказанный"" нейросаркоидоз. Положительная гистология была определена как присутствие саркоидных гранулем с эпителиоидными клетками и макрофагами в центре неказеозных повреждений, окруженных лимфоцитами, плазматическими и тучными клетками. Микобактерии или другие причины гранулематозного ответа должны были отсутствовать. На основании на нашего опыта исследования пациентов с подозреваемым и доказанным нейросаркоидозом и нашего исследования 68 пациентов, представленных в этой статье, мы предлагаем критерии для диагноза ""доказанного"" и ""вероятного"" нейросаркоидоза.
Особое внимание было уделено начальным проялениям болезни, присутствию или отсутствию системной болезни, предшествующей или следующей за неврологическими проявлениями, результатам исследований, продолжительности лечения и терапевтическим способам контроля болезни. Оценка клинического прогресса была сделана ретроспективно, делая вывод, дало ли лечение улучшение, стабилизацию или имело небольшое воздействие на болезнь.
Данные пациентов с доказанной биопсией болезнью ЦНС были проанализированы отдельно, чтобы оценить, могли ли эти данные указать на полноценность специфических исследований других пациентов с вероятной болезнью.
Результаты
Пациенты
Были идентифицированы 68 пациентов с доказанным или вероятным нейросаркоидозом. 36 (53 %) пациентов были мужчинами и 32 (47 %) женщинами. Средний возраст при постановке диагноза был 38.9 лет (диапазон 21-64 года). 12 из 68 (17.7 %) пациентов имели гистологическое подтверждение саркоидоза в отсутствии любой другой идентифицированной причины, и, таким образом, выполнили критерии для доказанного нейросаркоидоза. Средняя продолжительность наблюдения была 4.6 года (диапазон 2 месяца - 18 лет). 47 из 68 (69 %) пациентов наблюдались >18 месяцев.
Клинические проявления
У 26 пациентов (38 %) саркоидоз предварительно был диагностирован в другом органе. Наиболее обычно это были легкие или сосудистая оболочка глаза, но 62 % пациентов из этих 26 имели вовлечение ЦНС при первоначальной постановке диагноза.
26 пациентов (38 %) имели признаки болезни зрительного нерва; 18 из 26 (69 %) имели клинические признаки односторонней и 8 из 26 (31 %) двусторонней болезни. Характерной была картина атипичной невропатии зрительного нерва, часто подострого в начале, чувствительного к стероидам и вызывающего постоянное ухудшение зрения. Иногда симптомы ухудшались, когда дозировка снижалась ниже определенного уровня. Детальная информация относительно остроты зрения была доступна у 16 пациентов, которые наблюдались по крайней мере 18 месяцев. 13 из этих пациентов имели остроту зрения 6/18 или хуже. В течение периода наблюдения, 5 пациентов имели ухудшение, по крайней мере 6/60, 5 пациентов имели улучшение, по крайней мере 6/9 и 3 пациента не имели никаких значительных изменений остроты зрения. Поскольку все эти пациенты получили лечение кортикостероидами, эти данные предполагают приблизительно 40 % вероятность восстановления зрения при терапии. Большое количество офтальмологических проявлений в этом ряде пациентов может отражать связь между National Hospital и близлежащей офтальмологической клиникой, из которой направлялись пациенты.
Второй наиболее обычной особенностью в этом ряде пациентов был паралич черепных нервов у трети пациентов. Если принять во внимание вовлечение зрительного нерва, то 72 % пациентов имели паралич черепны нервов. 13 пациентов (19 %) имели паралич лицевого нерва; у 8 из них паралич был односторонним, у 2 двусторонним и одновременным, у 2 рекуррентным и имелся 1 случай последовательного паралича первоначально слева и затем справа в пределах недели. Только 7 пациентов с параличом лицевых нервов наблюдались в течение более 18 месяцев; 5 из них ухудшились или умерли в течение этого периода и 2 оставались устойчивыми.
19 пациентов (28 %) имели клинические признаки вовлечения спинного мозга. 15 пациентов с вовлечением спинного мозга наблюдались более 18 месяцев, 11 из них ухудшились (73 %).
Вовлечение ствола мозга и/или мозжечка произошло у 14 пациентов (21 %) у которых преимущественно наблюдалась атаксия конечностей или нарушения походки, глазодвигательные расстройства, например, невозможность направить глаза в нужном направлении. Имелся один случай гиперстимуляции рвотного центра. Имелись 7 случаев (10 %) хронического когнитивного заболевания и 8 случаев менингит-подобной болезни.
Исследования
У всех пациентов при постановке диагноза была проведена рентгенограмма, которая была патологической в 21 из 68 случаев (31 %). Наиболее обычной ненормальностью была двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия, замеченная у 19 пациентов (28 %), 4 из которых кроме того имели вовлечение ткани легкого. Имелись 2 случая теней в легких без лимфаденопатии.
Тест Квейма был выполнен у 48 из 68 пациентов (71 %), у 41 (85 %) результат был положительным и у 7 (15 %) негативным. Единственным источником антигена, использовавшимся во всех тестах Квейма, была селезенка, удаленная у пациента с саркоидозом в 1981 г. Всех пациентов с негативным результатом теста Квейма лечили системными кортикостероидами. Один пациент имел доказанную биопсией болезнь при негативом результате теста Квейма. Этот пациент имел конвульсии и у него была обнаружена большая масса в левой височной области, в которой при биопсии были обнаружены типичные неказеозные гранулемы.
Детальный анализ ЦСЖ был доступен у 62 пациентов. 45 (73 %) пациентов имели увеличенные уровни белка > =0.5 g/l. У 34 пациентов (55 %) имелся увеличенный уровень лейкоцитов (> =5 клеток/мм 3 , диапазон 5-220). Таким образом 50 (81 %) пациентов имели увеличение уровня белка в ЦСЖ и/или плеоцитоз. Анализ ЦСЖ на глюкозу был доступен у 46 пациентов, 44 имели нормальные уровни. 2 пациента имели низкий уровень глюкозы: 2.4 mmol/l в ЦСЖ по сравнению с 7.6 mmol/l в сыворотке, и 0.29 mmol/l и 5 mmol/l, соответственно. Уровень АПФ в ЦСЖ был оценен у 18 пациентов и был вне нормального диапазона у 6 пациентов.
Уровень АПФ в сыворотке был увеличен в 12 из 51 случаев (23.5 %). Другие биохимические маркеры не были полезны при установлении диагноза. Уровень кальция в сыворотке был нормален у всех, реакция оседания эритроцитов была ускорена у 4 пациентов.
Сцинтиграфия с галлием 67 была выполнена у 31 пациента и была информативной у 14 пациентов (45 %).
Результаты МРТ или КТ были доступны у 44 пациентов, 8 из которых выполнили предложенные критерии для доказанного нейросаркоидоза. Были рассмотрены T2-взвешенные краниальные МРТ у 37 пациентов наряду с T1-взвешенными МРТ с гадолинием у 29 пациентов; у 11 пациентов проводилось МРТ спинного мозга. Краниальная КТ была выполнена у 20 пациентов, с контрастным веществом у 15. У 7 пациентов была проведена КТ головного мозга.
Наиболее обычными ненормальностями на МРТ были множественные повреждения белого вещества у 16 (43 %) пациентов. Менингеальное утолщение наблюдалось 11 у из 29 (38 %) с предполагаемым и у 4 из 7 (57 %) пациентов с доказанным саркоидозом. Утолщение зрительного нерва было замечено у 8 пациентов (28 %). КТ давала меньшее количество информации, чем МРТ. Менингеальное утолщение было обнаружено на КТ у 4 пациентов (20 %), повреждения белого вещества у 6 (30 %) и повреждения зрительного нерва или зрительного перекреста у 2 (10 %) пациентов.
Из 13 пациентов, имевших патологию при КТ и МРТ, у 11 оба исследования показали патологию. У 2, краниальная КТ была нормальной, в то время как МРТ показала патологию, что предполагает большую чувствительность МРТ для обнаружения повреждений, совместимых с диагнозом нейросаркоидоз.
""Доказанный"" нейросаркоидоз
12 пациентов выполнили критерии для доказанного нейросаркоидоза. Особое внимание в этой группе пациентов было уделено подтверждению полноценности специфических исследований. Гистологический диагноз был получен при менингеальной биопсии в 6 из 12 случаев, при биопсии мозговой паренхимы в 3 из 12, при биопсии спинного мозга в 2 из 12 и при биопсии зрительного нерва в одном случае. Тест Квейма был положительным у 6 из 7 пациентов (35 из 41 в случаях ""подозреваемого"" саркоидоза), белок в ЦСЖ был обнаружен в 6 из 8 случаев (39 из 54 в случаях ""подозреваемого"" саркоидоза) и индекс клеток в ЦСЖ был увеличен в 4 из 8 случаев (30 из 54 в случаях ""подозреваемого"" саркоидоза). Рентгенограмма легких была патологической у 4 из 12 пациентов; результаты сцинтиграфии с галлием 67 у 2 из 3 пациентов. МРТ была выполнена в 7 случаях: 3 из них показали паренхиматозное вовлечение, 4 менингеальное утолщение, 3 - гидроцефалию, 2 - повреждения белого вещества и имелся 1 случай вовлечения спинного мозга и зрительного нерва.
Лечение и клинический курс
По нашим ощущениям, никакие имеющие силу наблюдения относительно эффективности лечения не могли быть сделаны, если пациенты наблюдались менее 18 месяцев. 47 пациентов, удовлетворявшие этому критерию были проанализированы согласно полученному лечению и полному клиническому курсу. Основа лечения нейросаркоидоза - кортикостероиды, 34 пациента получили эту терапию с или без внутривенного метилпреднизолона. 10 пациентов (29 %) улучшились или оставались устойчивыми, принимая во внимание что 24 (71 %) ухудшились. Другие терапии использовались только тогда, когда стероиды были неэффективны или побочные эффекты были слишком серьезны. Использовались азатиоприн и гидроксихлорохин (последний использовался у 2 пациентов в комбинации с метотрексатом и кортикостероидами). Число пациентов леченных другими препаратами было слишком мало, чтобы сделать заключения. Циклоспорин использовался в 3 случаях и был связан с улучшением в 1 случае. Лучевая терапия использовалось у 2 пациентов, в одном случае после неэффективности циклоспорина и в другом при неэффективности кортикостероидов. Циклофосфамид внутривенно использовался в высокой дозировке (400 милиграмм в день, пока индекс белых клеток крови не был ниже 4x10 6 /ml. Все 3 пациента имели улучшение.
Обсуждение
Постановка диагноза нейросаркоидоз часто трудна, так как клиницист имеет дело с изолированным повреждением ЦНС, которое, вероятно, имеет воспалительную природу. Нервная система - относительно необыкновенный участок для проявлений болезни, поэтому, исследования часто сосредоточены на поиске гистологического подтверждения болезни в других органах. В этой статье мы выдвигаем критерии для установления диагноза нейросаркоидоз, основанные на ""клинической уверенности"". Чтобы выполнять эти критерии пациент должен иметь соответствующий клинический синдром с положительной гистологией ЦНС в отсутствии любой другой причины болезни. ""Вероятная"" болезнь тогда может быть определена по различным косвенным индикаторам болезни. Эти критерии значительно более строги чем предыдущие, но мы считаем, что более строгое определение необходимо по ряду причин. Наиболее важная из них - возможность альтернативного объяснения неврологических синдромов у пациентов с подозреваемым системным саркоидозом. Трудности возникают с клиническими фенотипами, походящими на рассеянный склероз с вовлечением зрительного нервома, спинного мозга или ствола мозга. Другие болезни могут иметь клинические особенности, подобные нейросаркоидозу - болезнь Лайма (с параличом лицевых нервов и с корешковым синдромом), гранулематоз Вегенера (с менингеальным вовлечением), болезнь Бехчета, менингеальный карциноматоз, туберкулез и лимфоматоз.
Для большей точности диагностики необходим не только точный проспективный анализ прогностических индикаторов и оценка и косвенных индикаторов болезни, но и проведение диагностически значимых терапевтических исследований. Однако, биопсия ткани ЦНС необходима для ""доказанного"" диагноза нейросаркоидоз. Когда пациент имеет серьезную быстропрогрессирующую болезнь в нескольких отделах спинного мозга, важно установить диагноз настолько быстро, насколько возможно, чтобы начать соответствующую терапию. При этих обстоятельствах часто выполняется стереотаксия или открытая биопсия любой из мозговых оболочек и/или паренхиматозных повреждений. При менее серьезной болезни и/или болезни с постепенным курсом, часто выполняются косвенные исследования для поиска системной болезни и ее соответственного лечения.
Возможно, что при оценке большого количества случаев, которые удовлетворяют критериям ""доказанной"" болезни, появится возможность оценить диагностическую полноценность единственного исследования, которое может использоваться как ""золотой стандарт"". Однако, при оценке такой группы, неизбежной будет погрешность, поскольку биопсия предпринимается выборочно, например биопсия гранулематозных масс, где вероятность неоплазии увеличена, у пациентов с серьезным и быстропрогрессирующей болезнью или в случаях, где гистологические данные получить относительно легко. Локализация повреждений (которая влияет на решение о проведении биопсии) будет также влиять на клинические проявления - например, корковые повреждения могут более вероятно проявляться эпилепсией, таким образом интерпретация клинических проявлений у этой группы пациентов должна быть осторожной. Другая трудность при интерпретацией данных - неполные данные, поскольку исследования часто приостанавливаются, как только получено гистологическое подтверждение. Несмотря на эти ограничения, это подтверждает полноценность теста Квейма и анализа ЦСЖ при исследовании нейросаркоидоза.
Клинические проявления
В нашем ряде пациентов, наблюдалась высокая распространенность вовлечения зрительного нерва при саркоидозе ЦНС. Хотя это частично может отражает погрешность оценки (некоторые пациенты направлялись из Moorfields Eye Hospital), предыдущие данные подтвердили, что склонность нейросаркоидоза к вовлечению зрительных путей часто вторична к вовлечению лицевого нерва. При исследовании пациентов с нейросаркоидозом, показано полное офтальмологическое обследование, включая поиск болезни передней и задней доли, с экспертизой с помощью щелевой лампы и флуоресцентную ангиографию), также как и поиск клинических признаков болезни зрительного нерва. К сожалению, болезнь зрительного нерва имеет тенденцию быть серьезной, с сильным ухудшением зрения. Из пациентов, имевших ухудшение зрения в течение крайней мере 18 месяцев, заметное восстановление произошло у менее половины пациентов.
Паралич лицевого нерва - классическое проявление нейросаркоидоза и, как было сообщено в ранних публикациях, является маркером хорошего прогноза (5). Хотя саркоидоз не является частой причиной паралича лицевого нерва в большом ряде пациентов (10,11), большого проспективного анализа таких пациентов для саркоидоза не проводилось. В нашем ряде, изолированый паралич лицевого нерва имел более благоприятный прогноз чем другие проявления болезни. Конечно, примеры ненормальностей ЦНС в случаях лицевого паралича в нашем ряде пациентов говорят, что это повреждение может быть следствием воспаления мозговых оболочек, но классическое объяснение лицевого паралича при нейросаркоидозе - то, что он является вторичным к воспалению околоушной железы, хотя многие авторы также отметили недостаток корреляции между паротитом и лицевым параличом (12).
Вовлечение спинного мозга было обнаружено у 28 % пациентов. Предыдущие большие исследования сообщили о распространенности до 10 % (6,13,14). 15 случаев вовлечения спинного мозга развились в течение более 18 месяцев и такое проявление имеет более плохой прогноз чем некоторые другие проявления нейросаркоидоза, поскольку более 70 % случаев ухудшились в период наблюдения.
Исследование ""возможного"" нейросаркоидоза
Установление диагноза нейросаркоидоз может быть трудным, и единственный способ получить данные о дианостической ценности различных методов исследования состоит в том, чтобы выполнить проспективное исследование у всех пациентов, особенно, у тех, у кого было получено гистологическое подтверждение диагноза. Понятная тенденция не выполнять дальнейшие исследования после получения гистологического подтверждения диагноза, ограничивает наши знания о полноценности атравматичных методов исследования нейросаркоидоза. В нашем ряде пациентов, наиболее полезным исследованием был кожный тест Квейма, который был положительным у 85 % пациентов. Это сопоставимо с другими рядами пациентов с системным саркоидозом (16). Главная проблема теста Квейма - 4-6 недельный интервал, требуемый до проведения биопсии. Этот период может быть критическим для вмешательства в процесс болезни, особенно, когда повреждения происходят в жизненно важных органах. Сопутствующее использование кортикостероидов может редуцировать формирование гранулем, включая место введения антигена Квейма, и это наиболее вероятное объяснение негативных результатов теста Квейма, наблюдаемых нашем ряде пациентов, включая случай доказанного биопсией саркоидоза с отрицательным результатом теста Квейма. Все случаи с отрицательным результатом теста Квейма получали стероиды. Следовательно, хотя тест Квейма - важный вспомогательный инструмент при нейросаркоидозе, до 3 % результатов может быть ложноположительными и отрицательные результаты могут происходить при сопутствующей кортикостероидной терапии.
Полноценность выполнения ""слепых"" биопсий других органов, включая печень и легкое, у пациентов с подозреваемым нейросаркоидозом, является сомнительной. У 3 пациентов в нашем ряде проводилась биопсия печени, хотя только 1 пациент из 3 имел ненормальности уровней ферментов печени. Биопсия показала саркоидные гранулемы у всех 3 пациентов. Хотя гистологическое подтверждение при анализе ткани вне нервной системы ранее рассмотривалось как достаточное для установления диагноза нейросаркоидоз в контексте соответствующего клинического синдрома, мы рассматриваем это как доказательство системной болезни, которое является недостаточным, чтобы убедиться в наличии неврологического вовлечения.
Ненормальности ЦСЖ при нейросаркоидозе обычны и были обнаружены в более чем 80 % случаев. Наиболее обычной ненормальностью было повышение уровня белка (уровень 0.5 g/l принимался как верхний предел нормальности), иногда с очень высоким уровнем, что показательно для дисфункции гематоэнцефалического барьера. 55 % пациентов имели лимфоцитоз в ЦСЖ, с редкими нейтрофилами и моноцитами. У 50 из 62 (81 %) пациентов было обнаружено увеличение уровня белка в ЦСЖ и/или плеоцитоз. Только 3 пациента имели нормальные уровни белка в ЦСЖ, которые позволяют отличить их от пациентов с рассеянным склерозом.
Значение увеличенного уровня АПФ в ЦСЖ в контексте увеличения уровня белка и плеоцитоза неизвестно. В нашем ряде пациентов, эти результаты были патологическими в 33 % случаев, что меньше, чем в предыдущих исследованиях (20) и, возможно, указывает на низкую чувствительность серологического АПФ для оценки легочного саркоидоза. Мы полагаем, что лучшей оценкой был бы аналог индекса IgG (ЦСЖ/серологический АПФ деленный на ЦСЖ/серологический альбумин).
Сцинтиграфия с Ga-67 - полезный, хотя относительно неспецифический индикатор системной болезни. Цитрат галлия-67 накапливается на участках активности саркоидоза и других воспалительных и злокачественных болезней, включая туберкулез и лимфому. Как компонент исследования при постановке диагноза внелегочного саркоидоза, это может быть очень полезным тестом, хотя имеет ограничения, вследствие субъективной интерпретации. В неопубликованном ряде пациентов (независимым от нашего исследования) специфический паттерн был получен в 16 (42 %) случаях, неясный в 8 и негативный в 16 случаях. В нашем ряде, у 45 % пациентов (у которых сцинтиграфия была позитивной) накопление галлия-67 обычно наблюдалось в слюнных железах или грудной клетке. Только 3 пациента имели увеличение накопления в черепе. Рентгенограммы грудной клетки были диагностическими в 30 % случаев. КТ выполнялась слишком редко, чтобы делать определенные выводы, хотя предыдущие исследования предполагают, что эти результаты могут помогать при проведении трансбронхиальной биопсии.
МРТ имеет большую ценность при исследовании пациентов с воспалительной болезнью мозга и являлся более чувствительным исследованием чем КТ. Ненормальности включали повреждения белого вещества, гидроцефалию, массы в мозговой паренхиме, менингеальное утолщение, паренхиматозные повреждения и повреждения зрительного нерва и спинного мозга, с или без нарушения архитектуры этих структур. Все эти ненормальности были описаны в предыдущем ряде (21-23). Отличить нейросаркоидоз от рассеяного склероза иногда бывает очень трудно. Хотя ни одна из вышеуказанных ненормальностей не является специфической для нейросаркоидоза, они намного больше суггестивны для гранулематозного процесса, чем для рассеяного склероза. Иногда, повреждения белого вещества, замеченые при саркоидозе, являются неразличимыми от повреждений при рассеяном склерозе.
Диагностические критерии, предложенные в настоящей работе, неизбежно исключат множество пациентов с нейросаркоидозом. Однако, дальнейшее детальное проспективное исследование пациентов, поможет провести идентификацию диагностических факторов и паттернов, которые помогут при диагностировании умеренных или нетипичных форм болезни.
Лечение и прогноз при нейросаркоидозе
Хотя это самый большой ряд пациентов с нейросаркоидозом, оказалось достаточно сложно идентифицировать тех пациентов, у кого ранняя агрессивная терапия была бы выгодной. Анализ текущего ряда пациентов и предыдущие публикации позволяют предложить, что вовлечение спинного мозга или зрительного нерва, вместе с эпилепсией, имеет более плохой прогноз чем паралич лицевого нерва. Большинство пациентов в этом ряде лечили системными кортикостероидами, которые часто имеют значительные побочные эффекты, поскольку дозировки имеют тенденцию быть высокими а лечение продолжительным. Хотя некоторые пациенты улучшаются при этой терапии, многие продолжают иметь продолжительную болезнь, в нашем ряде более 70 % пациентов. Симптомы имели тенденцию возвращаться при дозировке преднизолона меньше 20-25 милиграмм в день, что делает трудным прекращение кортикостероидной терапии. Частота побочных эффектов чрезвычайно высока при длительном лечении. Сопутствующая противосудорожная терапия, которая стимулирует печеночные микросомные ферменты, может редуцировать концентрацию и эффективность преднизолона, требуя более высоких доз. Пульс-терпия метилпреднизолоном внутривенно дает высокую дозировку кортикостероидов и может помогать избежать побочных эффектов, связанных с продолжительным лечением оральными кортикостероидами. Мы также считаем, что это позволяет снижать дозировку оральных кортикостероидов при дальнейшем лечении.
Меньшее количество данных существует относительно эффективности других форм терапии. Сообщалось об использовании хлорамбуцила (24), метотрексата (25, 26), хлорохина (27), циклоспорина (28-30), лучевой терапии (31-33) и циклофосфамида. Наш недавний опыт говорит, что метотрексат, обычно используемый в дозировке 10 милиграмм в неделю, может быть полезен вместе с внутривенным/оральным преднизолоном, и мы часто используем это как средство для снижения дозировки преднизолона. Гидроксихлорохин, также является полезным дополненим к стероидам в дозировке 200 милиграмм в день. Он может использоваться ежедневно в течение года и вместе с метотрексатом рассматривается как препарат первой линии. Использование циклоспорина, циклофосфамида и лучевой терапии требует дальнейшей оценки. Лечение нейросаркоидоза обычно состоит из введения 1 г метилпреднизолона внутривенно в течение трех дней вместе с по крайней мере 25 милиграммами преднизолона или его эквивалента в день орально. Терапия метилпреднизолоном внутривенно может быть продолжена в течение нескольких недель, позволяя сократить дозировку орального преднизолона до 15-20 милиграмм в день. В течение этого периода, могут быть добавлены метотрексат и гидроксихлорохин, особенно при серьезной болезни или при недостаточном начальном ответе на стероиды. В серьезных случаях, терапия метилпреднизолоном внутривенно может быть продолжена в течение нескольких месяцев, с постепенно увеличивающимся интервалом введения дозы. Однако, должно быть подчеркнуто, что руководящие принципы лечения и препараты, которые должны использоваться в различных клинических обстоятельствах, остаются вопросами для дальнейших научных исследований. В настоящее время, нейросаркоидоз имеет один из самых плохих прогнозов среди разнообразных проявлений болезни.
Саркоидозом называется редко встречающееся системное воспалительное заболевание, причина которого до сих пор остается невыясненной. Его относят к так называемым гранулематозам, т.к. сущность этой болезни – образование в различных органах скоплений воспалительных клеток. Такие скопления называются гранулемами , или узелками. Чаще всего саркоидозные гранулемы располагаются в легких , но болезнь может затрагивать и другие органы.Это заболевание чаще поражает молодых и взрослых (до 40 лет) людей. У пожилых и детей саркоидоз практически не встречается. Болеют чаще женщины, чем мужчины. Заболевание поражает чаще некурящих, чем курильщиков.
Большинство ученых считает, что саркоидоз возникает в результате воздействия комплекса причин, среди которых могут быть иммунологические, экологические и генетические факторы. Эта точка зрения поддерживается существованием семейных случаев данного заболевания.
Классификация саркоидоза по МКБ
Международная классификация болезней (МКБ) относит саркоидоз к классу III, а именно к "отдельным нарушениям, вовлекающим иммунный механизм". Согласно МКБ, саркоидоз имеет код D86, а его разновидности – от D86.0 до D86.9.Стадии заболевания
Саркоидоз легких и внутригрудных лимфоузлов (ВГЛУ) по картине рентгеновских снимков подразделяется на 5 стадий:- 0 стадия – на рентгенограмме грудной клетки не отмечается никаких изменений.
- I стадия – увеличение внутригрудных лимфоузлов. Ткань легких не изменена.
- II стадия – увеличены лимфоузлы в корнях легких и в средостении. Появляются изменения (гранулемы) в легочной ткани.
- III стадия – изменения в ткани легких без увеличения лимфатических узлов.
- IV стадия – фиброз легких (легочная ткань замещается уплотненной соединительной тканью, функция дыхания необратимо нарушается).
Симптомы
Начальные стадии заболевания протекают, как правило, бессимптомно. Чаще всего первым признаком болезни становится усталость. При саркоидозе могут отмечаться разные типы усталости: - утренняя (пациент еще не встал с постели, а уже чувствует усталость);
- дневная (приходится делать частые перерывы в работе для отдыха);
- вечерняя (усиливается во 2-й половине дня);
Помимо усталости, пациенты могут ощущать снижение аппетита , вялость, апатичность.
При дальнейшем развитии болезни отмечаются следующие симптомы:
- небольшой подъем температуры;
- сухой кашель;
- мышечные и суставные боли ;
- боль в грудной клетке;
- одышка.
Если заболевание не излечивается самопроизвольно, а прогрессирует - развивается фиброз легких с нарушением функции дыхания.
На поздних стадиях болезни могут поражаться глаза, суставы, кожа, сердце , печень, почки , головной мозг .
Локализация саркаидоза
Легкие и ВГЛУ
Данная форма саркоидоза является наиболее распространенной (90% всех случаев заболевания). Из-за незначительной выраженности первичных симптомов пациентов нередко начинают лечить от "простудного" заболевания. Затем, когда болезнь принимает затяжной характер, присоединяются одышка, сухой кашель, повышение температуры , потливость .При отсутствии лечения больной с саркоидозом глаз может ослепнуть.
Диагностика
Диагностика этого редкого заболевания трудна. Проводится она только в стационаре, при возникновении подозрения на саркоидоз. Для установления диагноза проводится обследование, включающее следующие анализы и манипуляции:- Биохимический анализ крови .
- Рентгенография грудной клетки.
- Проба Манту (чтобы исключить туберкулез).
- Спирометрия – исследование функции легких с помощью специального прибора.
- Анализ жидкости из бронхов, взятой с помощью бронхоскопа – трубки, вводимой в бронхи.
- При необходимости проводится биопсия легких – извлечение небольшого количества легочной ткани для изучения ее под микроскопом. Необходимый для анализа кусочек ткани извлекается с помощью специальной (пункционной) иглы или бронхоскопа.
Где лечить саркоидоз?
До 2003 года больные саркоидозом лечились только в противотуберкулезных стационарах. В 2003 г. это постановление Минздрава было отменено, но специальных центров для лечения данного заболевания в России не создано.В настоящий момент больные саркоидозом могут получить квалифицированную помощь в следующих медицинских учреждениях:
- Московский НИИ фтизиопульмонологии.
- Центральный НИИ туберкулеза Российской Академии Медицинских Наук.
- Санкт-Петербургский НИИ пульмонологии им. академика Павлова.
- Санкт-Петербургский Центр интенсивной пульмонологии и торакальной хирургии на базе городской больницы номер 2.
- Кафедра фтизиопульмонологии Казанского государственного медицинского университета. (Проблемой саркоидоза там занимается А. Визель - главный пульмонолог Татарстана).
- Томская областная клинико-диагностическая поликлиника.
Лечение
Лечение саркоидоза до сих пор проводится симптоматически:
Летальный исход при саркоидозе крайне редок (в случае генерализованной формы при полном отсутствии лечения).
Профилактика
Специфической профилактики этого редкого заболевания нет. К мерам неспецифической профилактики относится соблюдение здорового образа жизни
Саркоидоз является системным заболеванием, который относится к «доброкачественному» лимфогранулематозу. И. В. Давыдовский считает, что саркоидоз можно причислить к ретикуло-эндотелиозам. Это хроническое заболевание, при котором поражаются кожа, лимфатические узлы, слюнные железы, легкие и кости. В коже образуются мягкие узелки размером от одного до нескольких сантиметров. Часто увеличены лимфатические узлы, подчелюстные и околоушные железы. В легких картина напоминает милиарный туберкулез . На рентгенограммах в пальцах кистей и стоп обнаруживаются небольшие кисты. У некоторых больных отмечается увеличение слюнных желез и воспаление сосудистой оболочки глаза - увеопаротит.
Поражения нервной системы при саркоидозе встречаются редко, но о них важно знать, так как они могут явиться причиной быстрой смерти больного.
Чаще всего наблюдаются двусторонние параличи лицевых нервов, нередко в сочетании с паротитом, от которого, однако, они не зависят, ибо часто появляются еще до возникновения паротита. Описаны также невриты и атрофии зрительных нервов, поражения глазодвигательных нервов, IX-XI пары черепных нервов, нарушения слуха.
Встречаются сочетания параличей черепных нервов с поражениями периферических спинальных нервов (вовлекаются отдельные нервы или развивается картина полиневрита). При этом возникают параличи мышц конечностей, расстройства чувствительности и рефлексов.
Реже вовлекается в процесс центральная нервная система: в литературе описано более 60 случаев поражений мозга при саркоидозе . Чаще всего встречается синдром повышения внутричерепного давления (псевдотумор) и хронического оптохиазмального арахноидита. Пеннель отмечает, что в 18 из 51 опубликованных случаев наблюдалось несахарное мочеизнурение, а в 5 - адипозо-генитальный синдром.
Описаны также общие джексоновские эпилептические припадки, гемиплегии, афазии, гемианопсии, психические нарушения. Поражения спинного и продолговатого мозга могут принимать характер дегенеративного страдания или опухоли.
Иногда болезнь протекает как диффузный менингит с ригидностью затылка и симптомами Кернига и Брудзинского. Изменения спинномозговой жидкости - повышенное содержание белка, небольшой плеоцитоз и понижение содержания сахара - встречаются в половине случаев поражения нервной системы при саркоидозе.
Клиническая картина со стороны нервной системы отличается, таким образом, исключительным разнообразием и зависит от того, какую область захватывает патологический процесс.
При патологоанатомическом исследовании обнаруживают два типа поражения. Первый тип - диффузный гранулематозный менингит, особенно часто локализующийся в области воронки межуточного мозга, гипофиза, на дне III желудочка, причем гранулемы не проникают и вещество мозга, но вызывают сдавление черепных нервов и хиазмы, атрофию зрительных нервов, а также гидроцефалию с признаками повышения внутричерепного давления. При втором типе гранулемы более ограничены, небольших размеров и располагаются в веществе мозга. При микроскопическом исследовании в оболочках и веществе мозга, как и в других органах, обнаруживаются скопления эпителиоидных клеток с небольшим количеством гигантских клеток. По краям эпителиоидных островков видны скопления лимфоцитов. Отсутствие казеозного некроза резко отличает саркоидоз от туберкулеза.
Этиология саркоидоза до настоящего времени неизвестна . Существуют три гипотезы. Согласно одной болезнь обусловлена туберкулезом, по другой - саркоидоз вызывается самостоятельным, еще не обнаруженным инфекционным агентом и, наконец, в последнее время приводятся факты в пользу предположения, что болезнь является своеобразным гиперергическим синдромом, который может быть вызван различными причинами. Если это предположение окажется правильным, то саркоидоз можно будет отнести к группе коллагенозов, подобно узелковому периартерииту или красной волчанке .
Приведем наблюдение.
Больной Б., 22 лет, поступил 25/VII в нервное отделение клинической больницы № 4. В прошлом ничем не болел. В марте впервые отметил ухудшение зрения, больше правого глаза, которое постепенно прогрессировало. В августе был демобилизован с диагнозом вторичной атрофии зрительных нервов. В октябре 1957 г. стал понижаться слух на оба уха. В течение следующих 2 месяцев развился двусторонний паралич лицевых нервов. Речь приобрела носовой оттенок, стал поперхиваться при еде. В ноябре отмечалось покраснение левого глаза, которое рассматривалось как простой конъюнктивит. Больной с трудом стал открывать рот, прибегая к помощи руки.
При поступлении: сознание ясное. Лимфатические узлы не увеличены. Внутренние органы без отклонений.
Острота зрения справа - 0,08, слева -0,1. На дне обоих глаз частичная атрофия зрительных нервов. Сила жевательных мышц ослаблена.
Двусторонний периферический паралич лицевых нервов. Резкое двустороннее снижение слуха. Речь дизартрична. Поперхивание при еде. Язык высовывает с трудом, мышцы его атрофичны. Атрофия мышц кистей рук и понижение силы в них. Сухожильные рефлексы на руках вызываются, но несколько снижены.
При рентгенографии черепа костных изменений не обнаружено. Анализ крови: НЬ 78%, л. 6900, э. 1°/о, п. 1%, с. 69%, лимф. 25%, мои. 4%; РОЭ 5 мм в час. Спинномозговая жидкость: давление 120 мм водяного столба, белок 0,6%, цитоз - 2. Реакция Вассермана в крови и спинномозговой жидкости отрицательная. Моча нормальная
.
Наличие двустороннего поражения лицевых нервов, двустороннего нарушения слуха, поражения каудальной группы черепных нервов при отсутствии каких-либо указаний на вовлечение в заболевание проводниковых систем мозгового ствола не оставляют сомнений в том, что патологический процесс локализовался на основании мозга. Медленное развитие болезни, захватывающей один черепной нерв за другим, при отсутствии плеоцитоза в спинномозговой жидкости, свидетельствовало против воспалительного процесса в оболочках. Опухоль основания мозга исключается на основании относительно доброкачественного течения болезни и сочетания поражения глазных нервов с поражениями других черепных нервов при полной сохранности всех глазодвигательных нервов. Такой «перерыв» непонятен при «ползущей» по основанию мозга опухоли, но возможен, если компрессия черепных нервов осуществляется рассеянными гранулемами, как это наблюдается при саркоидозе.
Большое диагностическое значение имеет двусторонний паралич лицевых нервов. Джефферсон, собравший большой материал о саркоидозе нервной системы, пишет по этому поводу: «Одновременный двусторонний паралич лицевых нервов является достаточным для предположения о саркоидозе, так как диплегия лицевых нервов исключительно редко вызывается другими причинами ». Резкое ограничение раскрывания рта можно объяснить лишь механической причиной, вероятно, увеличением околоушных желез, которое нередко наблюдается при саркоидозе.
Диагноз саркоидоза нервной системы не труден, когда имеются признаки поражения других органов: узлы или бляшки на коже, увеличение слюнных желез или лимфатических узлов, поражения легких, иридоциклит. При отсутствии этих данных диагноз представляет очень сложную задачу, окончательное решение которой возможно лишь при гистологическом исследовании взятого для биопсии материала во время краниотомии или ламинэктомии.
Течение болезни медленное, с ремиссиями и обострениями. Иногда вовлечение в патологический процесс различных органов происходит в виде отдельных эпизодов. Болезнь считается доброкачественной, так как нередко наблюдаются длительные спонтанные ремиссии.
Вовлечение в процесс нервной системы ухудшает течение болезни и может повести к смерти.
Применявшиеся до последнего времени средства лечения саркоидоза не были эффективными. С введением в терапию адренокортикотропного гормона и кортизона появились сообщения об успешном их применении и при саркоидозе.
