НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

ЛЕКЦИЯ 16

Дегенеративные заболевания с преимущественным пораже­нием нервно-мышечного аппарата составляют самую зна­чительную группу среди всех наследственных заболеваний.

Исключительно важными, а нередко решающими в ди­агностике нервно-мышечных заболеваний являются резуль­таты электрофизиологических и биохимических исследований. Столь же велико значение патоморфологических находок. Изучение мышечного биоптата в световом микроскопе помогает дифференцировать миогенную атро­фию от неврогенной. Гистохимическое исследование необ­ходимо для выявления метаболических поражений мышц, а электронная микроскопия открыла целый большой класс заболеваний - непрогрессирующие миопатии.

Прогрессирующие мышечные дистрофии. Термином мышечные дистрофии называется группа гене­тически детерминированных расстройств, характеризую­щихся прогрессирующими дегенеративными изменениями в мышечных волокнах без первичной патологии перифериче­ского (нижнего) мотонейрона.

Различные формы отличаются друг от друга типами наследования, сроками начала процесса, характером и бы­стротой его течения, своеобразием топографии мышечных атрофии, наличием или отсутствием псевдогипертрофий и сухожильных ретракций и другими признаками.

Большинство мышечных дистрофий хорошо изучено кли­нически, их подробное описание сделано еще в конце прошло­го века. Но, несмотря на почти вековую историю изучения миодистрофий, вопросыих патогенеза и лечения остаются до сего времени неразрешенными. Большие надежды возлагают­ся на молекулярную генетику, с помощью которой определено местонахождение генов уже многих нозологических форм.

Диагностика мышечных дистрофий нередко представляет большие трудности. Имеется большая вариабельность клинических проявлений, а малое число членов семьи затруд­няет определение типа наследования.

Характерным моторным дефектом у больных с мышеч­ными дистрофиями является “утиная” походка: больной ходит переваливаясь к боку на бок. Она связана главным образом со слабостью ягодичных мышц, прежде всего сред­ней и малой, которые фиксируют таз относительно бедрен­ной кости. В результате при заболевании возникает наклон таза в сторону неопорной ноги (феномен Тренделенбурга) и компенсаторный наклон туловища в противоположную сторону (феномен Дюшенна). При ходьбе сторона наклона постоянно меняется. Указанные изменения можно проверить и в пробе Тренделенбурга, попросив больного поднять одну ногу, согнув ее под прямым углом в коленном и тазобед­ренном суставах: таз на стороне поднятой ноги опускается (а не поднимаетсякак в норме) из-за слабости средней ягодичной мышцы опорной ноги.

Поднимаясь из горизонтального положения, больной с выраженной мышечной слабостью проксимальных мышц с трудом переворачивается на живот, затем, упираясь руками в пол, становится на четвереньки и после этого, упираясь руками в голени, затем в бедра, постепенно выпрямляется. Этот феномен “набирания по себе” носит название приема Говерса. Часто он связан со слабостью больших ягодичных мышц.

Миодистрофия Дюшенна. Псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна встречается чаще всех других заболеваний мышечной сис­темы (30 на 100000 живых новорожденных). Характери­зуется ранним началом и злокачественным течением. Клас­сическая картина проявляется изменением походки у ребенка в возрасте 2-5 лет, к 8-10 годам дети ходят уже с трудом, к 14-15 годам они, как правило, полностью обездвижены. У детей более раннего возраста начальные симптомы проявляются отставанием двигательного разви­тия: они позднее начинают ходить, не умеют бегать и прыгать. Больные умирают на 2-3-м десятилетии жизни.

Одними из первых признаков заболевания являются уп­лотнения икроножных мышц и постепенное увеличениеихобъема за счет псевдогипертрофий. Атрофии мышц бедра, тазового пояса нередко маскируются хорошо развитой под­кожной жировой клетчаткой. Постепенно процесс прини­мает восходящее направление и распространяется за плечевой пояс, мышцы спины, а затем и на проксимальные отделы рук.

В терминальной стадии слабость мышц может распро­страняться на мышцы лица, глотки, дыхательные мышцы.

В развитой стадии болезни имеются такие характерные симптомы, как “утиная походка”; подчеркнутый пояснич­ный лордоз, крыловидные лопатки, симптом “свободных надплечий”. Типичны ранние мышечные контрактуры и сухожильные ретракции, особенно ахилловых сухожилий. Рано выпадают коленные рефлексы, а затем рефлексы с верхних конечностей.

Псевдогипертрофии могут развиваться не только в ик­роножных, но также в ягодичных, дельтовидных мышцах, мышцах живота, языка. Очень часто страдает сердечная мышца по типу кардиомиопатии. Выявляются нарушения ритма сердечной деятельности, расширение границ сердца, глухость тонов, изменения ЭКГ. Острая сердечная недоста­точность - наиболее частая причина летальных исходов при миодистрофии Дюшенна. На вскрытии находят фиброз и жировую инфильтрацию сердечной мышцы.

Нередко наблюдается нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.

Частым симптомом является снижение интеллекта. Пред­ставляет интерес тот факт, что в одних семьях олигофрения бывает резко выражена, в других сравнительно умеренно. Изменение высших психических функций обычно не про­грессирует и не коррелирует с тяжестью мышечного дефекта. Оно не может быть объяснено только педагогической запу­щенностью больных детей, которые рано выключаются из детских коллективов, не посещают детский сад и школу из-за двигательных дефектов. При КТ и МРТ нередко обнаруживают церебральную атрофию, возможно, связан­ную с нарушением пренатального развития головного мозга.

Нередко у детей развивается адипозогенитальный син­дром, иногда и другие признаки эндокринной недостаточ­ности. Часто находят изменения в костной системе: дефор­мацию стоп, грудной клетки, позвоночника, диффузный остеопороз.

Отличительной особенностью формы Дюшенна является высокая степень гиперферментемии уже на ранних стадиях развития процесса. Так, уровень специфического для мы­шечной ткани фермента - креатининфосфокиназы - в сыворотке крови может превышать в десятки и даже сотни раз нормальные показатели. Резкое (в 10-100 раз) увели­чение креатининфосфокиназы (КФК) при нервно-мышечной патологии должно побуждать к обсуждению прежде всего следующих заболеваний: болезни Дюшенна, болезни Беккера, полиомиозита и дерматомиозита, пароксизмалыюй миоглобулинурии, дистальной миодистрофии. Лишь в далеко зашедших стадиях болезни степень гиперферментемии по­степенно снижается. Имеются сообщения о повышении КФК на стадии внутриутробного развития.

Миодистрофия Дюшенна передается по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Ген локализован в ко­ротком плече Х-хромосомы. Довольно высока частота му­тации гена (30%), что объясняет большое количество спо­радических случаев.

Мутация (чаще всего делеция) приводит к половому или почти полному отсутствию продукта гена - структурного белка дистрофика. Физиологическая роль дистрофика до конца не установлена. Он обнаруживается в больших кон­центрациях в области сарколеммы, играя, видимо, опреде­ленную роль в поддержании целости этой мембраны. От­сутствие дистрофика вызывает структурные изменения в сарколемме, что в свою очередь приводит к потере внут­риклеточных компонентов и повышенному входу кальция, что в конечном счете ведет к гибели миофибрилл. Полагают, что дефицит дистрофика в синаптических зонах корковых нейронов является причиной задержки психического раз­вития.

Для медико-генетического консультирования очень важ­но установление гетерозиготного носительства. При миоди­строфии Дюшенна у гетерозигот приблизительно в 70% случаев выявляются субклинические, а иногда и явные признаки мышечной патологии - некоторое уплотнение и даже увеличение икроножных мышц, быстрая утомляемость мышц при физической нагрузке, изменения на ЭМГ и при патоморфологическом исследовании мышечных биоптатов. Наиболее часто у гетерозиготных носительниц выявляется увеличение активности креатининфосфокиназы.

При наличии клинической картины миодистрофии Дю­шенна у лиц женского пола следует в первую очередь исключить возможность аномалии по Х-хромосоме - син­дром Шерешевского-Тернера (ХО), синдром Морриса (XY) или мозаицизм по этим синдромам.

Мышечная дистрофия Дюшенна, начинающая развивать­ся еще в пренатальном периоде, является по сути врож­денной миопатией и может быть диагностирована вскоре после рождения путем проведения мышечной биопсии и определения активности КФК.

Миодистрофия Беккера. Наряду с тяжелой, злокачественной формой Х-сцепленной миодистрофией Дюшенна существует доброкачественная форма - болезнь Беккера. По клиническим симптомам она очень напоминает форму Дюшенна, однако начинается, как правило, позднее - в 10-15 лет, течет мягко, больные длительно сохраняют работоспособность, в возрасте 20- 30 лет и позже еще могут ходить. Фертильность не снижена, поэтому заболевание иногда прослеживается в нескольких поколениях семьи: больной мужчина через свою дочь пе­редает заболевание внуку (“эффект деда”). Начальные сим­птомы, как и при болезни Дюшенна, проявляются слабостью в мышцах тазового пояса, затем в проксимальных отделах нижних конечностей. У больных изменяется походка, они испытывают затруднение при подъеме по лестнице, при вставании с низкого сиденья. Характерны псевдогипертро­фии икроножных мышц. Ретракция пяточных (ахилловых) сухожилий выражена менее резко, чем при болезни Дю­шенна.

При этой форме не отмечается нарушений интел­лекта, кардиомиопатия отсутствует или выражена не­значительно.

Как и при других Х-сцепленных миодистрофиях, при форме Беккера значительно повышается активность КФК, хотя и в меньшей степени, чем при болезни Дюшенна, не превышая 5000 ед. Ген болезни Беккера, как и болезни Дюшенна, локализуется в коротком плече Х-хромосомы; вероятно, оба локуса тесно связаны между собой или яв­ляются аллельными. В отличие от болезни Дюшенна, при которой дистрофии практически отсутствует, при болезни Беккера синтезируется аномальный дистрофии. Отличия об­наруживаются и при мышечной биопсии. При миодистрофии Беккера мышечные волокна обычно неокруглы, гиалиновые волокна, характерные для миодистрофии Дюшенна, наблю­даются крайне редко.

Миодистрофия Ландузи-Дежерина (лицелопаточно-плечевая миодистрофия). Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью, но несколько вариабельной экспрессивностью. Встречается гораздо реже, чем миодистрофия Дюшенна (0,4 на 100 тыс. населения). Предполагают, что ген этого заболевания локализован в 4-й хромосоме. Женщины болеют чаще мужчин (3:1), Физические пере­грузки, интенсивные занятия спортом, а также нерацио­нально проводимая лечебная физкультура могут способст­вовать более тяжелому течению болезни.

Миодистрофия Ландузи-Дежерина - сравнительно бла­гоприятно текущая форма мышечной патологии. Начинается она еще в возрасте около 20 лет, иногда позже. Однако в семейных случаях заболевания, когда можно проследить за младшими членами семьи в динамике, удается выявить некоторую слабость мышц, например мышц лица, и в более раннем возрасте.

Мышечная слабость и атрофия вначале появляются в мышцах лица или плечевого пояса. Постепенно эти нару­шения распространяются на мышцы проксимальных отделов рук, а затеми на нижние конечности. В большинстве случаев вначале поражаются мышцы передней поверхности голеней (с развитием свисающей стопы), затем мышцы проксимальных отделов ног. На высоте заболевания грубо страдают круговые мышцы глаза и рта, большая грудная, передняя зубчатая и нижние отделы трапециевидной мыш­цы, широчайшая мышца спины, двуглавая, трехглавая мыш­цы плеча. Характерен внешний вид больных: типичное лицо миопата с “поперечной улыбкой” (“улыбка Джоконды”), протрузией верхней губы (“губы тапира”), резко выражен­ные крыловидные лопатки, своеобразная деформация груд­ной клетки с уплощением ее в переднезаднем направлении и ротацией внутрь плечевых суставов. Нередко имеется асимметрия поражения, даже в пределах одной мышцы (например, круговой мышцы рта). Может наблюдаться псев­догипертрофия икроножных, дельтовидных мышц, иногда мышц лица. Контрактуры и ретракции выражены умеренно. Сухожильные рефлексы длительное время бывают сохра­нены, но иногда снижаются уже на ранней стадии.

Признаки поражения сердечной мышцы выявляются ре­дко. Активность сывороточных ферментов увеличена незна­чительно и может быть нормальной. Интеллект не страдает. Продолжительность жизни в большинстве случаев не сни­жается. Представляет интерес тот факт, что ЭМГ при миодистрофии Ландузи-Дежерина нередко не совсем типична для мышечного уровня поражения. У некоторых больных (членов одной семьи) может наблюдаться снижение амп­литуды биопотенциалов, интерференционный тип кривой, у других, наоборот, уменьшение частоты и гиперсинхронная активность, иногда с типичным ритмом частокола. Следует помнить о спинальном варианте, имитирующем болезнь Ландузи-Дежерина.

Миодистрофия Эрба-Рота (конечностно-поясная миодистрофия). Передается по аутосомно-рецессивному типу, оба пола стра­дают одинаково. Начало заболевания в большинстве случаев относится к середине 2-го десятилетия жизни (14-16 лет), однако описана как ранняя, псевдодюшенновская форма, когда первые симптомы проявляются в возрасте до 10 лет и заболевание протекает тяжело, так и поздний вариант с началом после 30 лет.

Течение заболевания может быть быстрым или более медленным, в среднем полная инвалидизация наступает через 15-20 лет от начала появления первых симптомов. Миодистрофия начинается либо с поражения мышц тазо­вого пояса и проксимальных отделов ног (форма Лейдена-Мебиуса), либо с плечевого пояса (форма Эрба). В некоторых случаях плечевой и тазовый пояса поражаются одновременно. Довольно значительно страдают мышцы спины и живота. У больных имеется характерная “утиная” походка, затруднено вставание из положения лежа и сидя, подчеркнут поясничный лордоз. Мышцы лица в большинт стве случаев не страдают. Для этой формы малохарак­терны контрактуры и псевдогипертрофии. Могут иметь место концевые атрофии и сухожильные ретракции. Ин­теллект обычно сохранен. Сердечная мышца большей ча­стью не поражена. Уровень ферментов в сыворотке крови, как правило, повышен, однако не столь резко, как при Х-сцепленной миодистрофии. Есть указания, что у боль­ных мужского пола уровень КФК выше, чем у больных женщин. Имеется значительная разница в экспрессивности мутантного гена у разных членов семьи - наряду с тяжелой клинической картиной могут быть сравнительно легкие и даже стертые клинические симптомы. Смерть обычно наступает от легочных осложнений.

Поскольку клинику конечностно-поясной миодистрофии особенно охотно имитируют нервно-мышечные заболевания иного характера, необходимо, особенно в спорадических случаях и при позднем начале заболевания, проводить тща­тельное клиническое обследование для исключения спинальной амиотрофии, полимиозита, метаболических, эндокринных, токсических, лекарственных, карциноматозных миопатий. В прошлом имела место явная гипердиагностика этой формы мышечных дистрофий.

Лечение мышечных дистрофий. Терапевтические возможности при мышечных дистрофиях весьма ограничены. Этиологического и патогенетического лечения практически не существует. Симптоматическое ле­чение направлено прежде всего на предотвращение развития контрактур, поддержание имеющейся мышечной силы и, возможно, на некоторое снижение скорости развития атро­фии. Основная задача состоит в том, чтобы максимально продлить период, в течение которого больной способен са­мостоятельно передвигаться, так как в лежачем положении быстро нарастают контрактуры, сколиоз, дыхательные расстройства. Лечебный комплекс должен включать в себя лечебную гимнастику, массаж, ортопедические мероприя­тия, медикаментозную терапию.

Лечебная гимнастика состоит из пассивных и активных движений, выполняемых во всех суставах в различных по­ложениях: стоя, сидя, лежа, при различном положении конечностей. Активные движения предпочтительнее выпол­нять в изометрическом режиме. Занятия гимнастикой не­обходимо проводить регулярно по нескольку раз в день. В то же время следует предостеречь от чрезмерных упраж­нений, особенно сопровождающихся перерастяжением мышц. Важное значение (особенно после иммобилизации больного) имеют дыхательные упражнения.

Ортопедические мероприятия консервативного (специ­альные шины) и оперативного характера (ахиллотомия, пересечение икроножной мышцы), направленные на кор­рекцию контрактур и формирующихся патологических ус­тановок конечностей, также имеют целью сохранить воз­можность самостоятельного передвижения. При этом в каждом случае необходимо индивидуально взвесить пред­полагаемую пользу и возможный вред от оперативного вме­шательства. Следует учитывать, что нередко (в частности, при выраженном гиперлордозе и слабости четырехглавой мышцы бедра) эквиноварусная установка стоп имеет компенсаторное значение и после проведения, например, ахиллотомии больной может оказаться окончательно обездвиженным. При развивающихся контрактурах рекомендуется проводить осторожное растяжение мышц до 20-30 раз в день с последующим наложением шины на время сна.

Медикаментозная терапия предполагает назначение пре­паратов метаболического действия, направленных на воспол­нение энергетического и белкового дефицита, однако их эф­фективность весьма сомнительна. Применяют антагонисты кальция (в связи с выявленным при болезни Дюшенна дефек­том клеточных мембран, приводящим к повышенному поступ­лению кальция внутрь клетки), иммуномодуляторы, фосфор­содержащие соединения (АТФ, фосфаден), витамин Е (100мг внутрь 3 раза в день). Показано, что при болезни Дюшенна применение преднизолона (0,75 мг/кг в сутки) может драма­тически увеличивать силу мышц, однако этот эффект сохра­няется неболее года и в целом не влияет на исход заболевания. В связи с серьезными побочными эффектами, возникающими ври длительном применении препарата, его использование нецелесообразно. Оценки эффекта анаболических стероидов противоречивы и их назначение зачастую сопряжено с неоправданным риском. Оценивая эффект тех или иных препара­тов при болезни Дюшенна, следует учитывать, что при уме­ренной выраженности заболевания у больных в возрасте 3-6 лет может отмечаться относительная стабилизация состоя­ния, связанная с возрастным развитием мышечной системы, приобретением двигательных навыков, что может в какой-то степени временно скомпенсировать непрерывно текущий ди­строфический процесс.

Определенное значение имеет коррекция питания боль­ного, рекомендуется диета с высоким содержанием белка и низким содержанием жиров и пониженной калорийностью при оптимальном содержании витаминов и микроэлементов. Важную роль играет психологическая поддержка больного, продолжение обучения, правильная профессиональная ори­ентация.

Сокращения скелетных мышц страдают при некоторых заболеваниях. Во многих случаях нарушения обусловлены патологическим состоянием не самих мышечных волокон, а соответствующих отделов нервной системы. Например, полиомиелит - вирусная инфекция, разрушающая мотонейроны, вызывает паралич скелетных мышц и даже смертельный исход вследствие недостаточности дыхания. Общая масса скелетной мускулатуры составляет до 40% массы тела. В теле человека до 400 мышц, состоящих из скелетной мышечной ткани. Скелетные мышцы - органы, осуществляющие в основном функцию движения. Среди дополнительных функций мышц стоит отметить участие мышц в в возврате периферической крови к сердцу, особенно эта дополнительная функция выражена у мышц нижних конечностей. Кроме того, в условиях переохлаждения, мышцы выполняют теплотворную функцию.

Среди болезней скелетных мышц наиболее распространены болезни попе­речно-полосатых мышц дистрофического (миопатии) и воспалительного (мио­зиты) характера. Мышцы могут быть источником ряда опухолей. Особый интерес среди миопатий представляют прогрессивная мышечная дис­трофия (прогрессивная миопатия) и миопатия при миастении.

Прогрессивная мышечная дистрофия (прогрессивная миопатия) включает в себя различные первичные наследственные хронические заболевания попе­речно-полосатой мускулатуры (их называют первичными потому, что поражение спинного мозга и периферических нервов отсутствует). Заболевания характери­зуются нарастающей, обычно симметричной, атрофией мышц, сопровождаю­щейся прогрессирующей мышечной слабостью, вплоть до полной обездвижен­ности.

Этиология и патогенез изучены мало. Обсуждается значение аномалии структурных белков, саркоплазматического ретикулума, иннервации, фермента­тивной активности мышечных клеток. Характерны повышение в сыворотке крови активности мышечных ферментов, соответствующие электрофизиологические расстройства в поврежденных мышцах, креатинурия.

Классификация. В зависимости от типа наследования, возраста, пола боль­ных, локализации процесса и течения заболевания выделяют 3 основные формы прогрессивной мышечной дистрофии: Дюшена, Эрба и Лейцена. Морфологи­ческая характеристика этих форм мышечной дистрофии сходна.

Мышечная дистрофия Дюшена (ранняя форма) с рецессивным типом наследования, связанным с Х-хромосомой, появляется обычно в возрасте 3-­5 лет, чаще у мальчиков. Вначале поражаются мышцы тазового пояса, бедер и голеней, затем - плечевого пояса и туловища. Мышечная дистрофия Эрба (юношеская форма) имеет аутосомно-доминантный тип наследования, разви­вается в период полового созревания. Поражаются главным образом мышцы груди и плечевого пояса, иногда лица (миопатическое лицо - гладкий лоб, недостаточное смыкание глаз, толстые губы). Возможна атрофия мышц спины, тазового пояса, проксимальных отделов конечностей. Мышечная дис­трофия Лейдена с аутосомно-рецессивным типом наследования начинается в детстве или в период полового созревания и протекает более быстро по сравне­нию с юношеской формой (Эрба), но более благоприятно, чем ранняя форма (Дюшена). Процесс, начавшись с мышц тазового пояса и бедер, постепенно захватывает мышцы туловища и конечностей.

Патологическая анатомия. Обычно мышцы атрофичны, истончены, обед­нены миоглобином, поэтому на разрезе напоминают рыбье мясо. Однако объем мышц может быть и увеличен за счет вакантного разрастания жировой клет­чатки и соединительной ткани, что особенно характерно для мышечной дистро­фии Дюшена (псевдогипертрофическая мышечная дистрофия).

При микроскопическом исследовании мышечные волокна имеют различные размеры: наряду с атрофичными встречаются резко увели­ченные, ядра обычно располагаются в центре волокон. Выражены дистрофи­ческие изменения мышечных волокон (накопление липидов, уменьшение содер­жания гликогена, исчезновение поперечной исчерченности), их некроз и фагоци­тоз. В отдельных мышечных волокнах определяются признаки регенерации. Между поврежденными мышечными волокнами накапливаются жировые клетки. При тяжелом течении болезни обнаруживаются лишь единичные атро­фичные мышечные волокна среди обширных разрастаний жировой и соеди­нительной ткани.

Ультраструктурные изменения мышечных волокон более детально изучены при мышечной дистрофии Дюшена. В начале заболевания находят расширение саркоплазматического ретикулума, очаги деструкции миофибрилл, расширение межфибриллярных пространств, в которых увеличивается коли­чество гликогена, перемещение ядер в центр волокна. В поздней стадии болезни миофибриллы подвергаются фрагментации и дезорганизации, митохондрии набухшие, Т-система расширена; в мышечных волокнах увеличивается число липидных включений и гликогена, появляются аутофаголизосомы. В финале заболевания мышечные волокна уплотняются, окружаются гиалиноподобным веществом, вокруг некротизированных мышечных волокон появляются макро­фаги, жировые клетки.

Смерть больных при тяжелом течении прогрессивной мышечной дистрофии наступает, как правило, от легочных инфекций.

Болезни, обусловленные нарушением энергетического метаболизма в мышцах

В скелетной мускулатуре обычно утилизируются два главных источника энергии - жирные кислоты и глюкоза. Следовательно, нарушение утилизации глюкозы или жиров может сопровождаться четкими клиническими проявлениями со стороны мышечной системы. Наиболее тяжелым проявлением данной патологии является острый мышечный болевой синдром, который может привести к тяжелому рабдомиолизу и миоглобинурии. Следует упомянуть также прогрессирующую мышечную слабость, симулирующую мышечную дистрофию. Объяснений существования этих двух различных клинических синдромов нет.

Гликогеноз (болезнь накопления гликогена) и гликолитические дефекты. Существует четыре вида нарушений обмена гликогена (типы II, III,IV и V) и четыре вида расстройства гликолиза (типы VII,IX, Х и XI), которые проявляются существенными нарушениями со стороны скелетной мускулатуры

Недостаточность кислой мальтазы (тип II гликогеноза). Кислая мальтаза - это лизосомный энзим из группы кислых гидролаз, обладающий a-1,4 и a-1,6 глюкозидазной активностью: расщепляет гликоген до глюкозы. В то же время роль этого фермента в обмене углеводов определена недостаточно четко. Существует три клинические формы недостаточности кислой мальтазы, каждая из которых наследуется аутосомно-рецессивно. Биохимическая основа различных клинических проявлений этой ферментной недостаточности неясна.

В младенческом возрасте недостаточность кислой мальтазы проявляется как общий гликогеноз. При рождении патологии не находят, но уже вскоре обнаруживают резкую мышечную слабость, кардиомегалию, гепатомегалию и заметное увеличение размеров языка. Накопление гликогена в моторных нейронах спинного мозга, а также в стволе мозга усугубляет мышечную слабость. Такие младенцы обычно умирают в течение первого года жизни.

У детей и взрослых это заболевание проявляется как мышечная дистрофия. Детские формы заболевания характеризуются замедленным развитием ребенка, слабостью проксимальных мышц конечностей, увеличением размеров икроножных мышц. Заболевание может прогрессировать с развитием дыхательной недостаточности; смерть обычно наступает в конце 2-го десятилетия жизни. Может иметь место поражение сердца, однако гепатомегалия и макроглоссия встречаются редко.

Заболевание у взрослых лиц начинается в 3-4-м десятилетиях жизни и ошибочно может быть диагностировано как конечностно-поясная дистрофия или полимиозит. Начальным проявлением заболевания служит дыхательная недостаточность, обусловленная слабостью диафрагмы. Печень, сердце и язык обычно не поражаются. Предположение о диагнозе возникает после исследования мышечного биоптата, в котором обнаруживают вакуоли, содержащие гликоген, и кислую фосфатазу. При электронной микроскопии видно, что гликоген как связан с мембранами, так и свободно располагается в тканях. Окончательный диагноз устанавливают при биохимическом исследовании пораженной мышцы. Активность кислой мальтазы в моче снижена. Уровень сывороточной активности КК может превышать норму в 10 раз. При ЭМГ можно дифференцировать мальтазную недостаточность от мышечной дистрофии по высокочастотным миотоническим разрядам, сопровождающим непродолжительные потенциалы моторных единиц, на фоне фибрилляций и положительных остроконечных потенциалов.

Недостаточность фермента, тормозящего ветвление молекулы гликогена (гликогеноз III типа). Эта довольно легко протекающая детская болезнь проявляется гепатомегалией, замедлением роста и гипогликемией; нерезко выраженную мышечную слабость наблюдают редко. После пубертатного периода выраженность этих симптомов обычно уменьшается или они исчезают совсем, так что мышечная слабость и некоторое уменьшение мышечной массы могут быть связаны просто с уменьшением физической нагрузки из-за плохой к ней толерантности. Предположение о возможном диагнозе возникает тогда, когда после выполнения больным специального упражнения для мышц предплечья в крови не повышается содержание молочной кислоты. Сывороточная активность КК обычно повышена. При ЭМГ выявляют изменения, характерные для миопатии, а также признаки повышенной раздражимости мембран миотоническими импульсами. В биоптате мышцы обнаруживают вакуоли с повышенным содержанием гликогена. Для подтверждения диагноза требун1�%2ся биохимическое исследование мышцы.

Недостаточность гликоген-ветвящего фермента (гликогеноз IV типа). Недостаточность данного фермента - это очень тяжелая, фатальная патология младенческого возраста, при которой нарушения со стороны скелетной мускулатуры отходят на второй план по сравнению с развитием хронической печеночной недостаточности. Однако мышечная гипотония и атрофия мышц могут навести на мысль о первично мышечном заболевании или о спинально-мышечной атрофии.

Недостаточность мышечной фосфорилазы (гликогеноз V типа). Плохая переносимость физической нагрузки является характерным симптомом недостаточности мышечной фосфорилазы, впервые описанной в 1951г. Мак-Ардлем (McArdle). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно; мужчины болеют чаще, чем женщины. После пубертатного возраста у больных возникают болезненные мышечные судороги и быстрая утомляемость мышц после интенсивной физической нагрузки - бега, поднятия тяжестей. В литературе описаны варианты заболевания, начинающегося как в младенческом возрасте, так и позднее. Многие больные сообщают о феномене второго дыхания, наступающего после кратковременного отдыха или после замедления темпа физической нагрузки, что позволяет им в течение долгих лет сохранять двигательную активность. Физическое переутомление у таких больных ведет к развитию рабдомиолиза, миоглобинурии и почечной недостаточности. Постоянная мышечная слабость и прогрессирующая атрофия мышц отмечаются редко, так что при физическом обследовании их в периоды между обострениями болезни патологии обычно не выявляют. Другие органы при данном заболевании не поражаются.

Активность сывороточной КК подвержена значительным колебаниям и может быть повышена даже в бессимптомные периоды. Тест с нагрузкой на мышцы предплечья не сопровождается повышением в крови содержания молочной кислоты. Данные ЭМГ бывают нормальными, если только ее не осуществляют непосредственно после эпизода рабдомиолиза. В биоптате мышцы выявляют пузырьки, содержащие гликоген под сарколеммой. Наличие недостаточности мышечной фосфорилазы может быть установлено с помощью гистохимической окраски гистологического препарата или при биохимическом исследовании мышечной ткани. Больные могут оставаться в течение жизни достаточно активными при условии воздержания от тех или иных физических перегрузок. Заместительная диетотерапия глюкозой или фруктозой обычно не сопровождается ослаблением симптоматики заболевания.

Недостаточность фосфофруктокиназы (гликогеноз VII типа). Это заболевание напоминает недостаточность мышечной фосфорилазы и также наследуется по аутосомно-рецессивному типу; среди заболевших преобладают лица мужского пола. Те же, что и при фосфорилазной недостаточности, провоцирующие моменты и данные лабораторных исследований. Выявляют этот вид ферментной недостаточности при гистохимической окраске препарата мышцы на фосфофруктокиназу (ФФрК). Для достоверного диагноза необходимо биохимическое исследование мышечных ферментов. У некоторых больных с недостаточностью указанного фермента возможны нерезко выраженный гемолиз, увеличение числа ретикулоцитов в периферической крови, а также повышение содержания билирубина в крови, так как дефицит ФФрК имеет место при этом не только в мышцах, но и в эритроцитах.

Синдромы, связанные с недостаточностью нового гликолитического фермента. Начиная с 1981г. была идентифицирована недостаточность еще трех гликолитических ферментов: фосфоглицераткиназы (ФГлК) (тип IX), фосфоглицератмутазы (ФГлМ) (тип X) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (тип XI). Клиническая картина всех этих трех типов ферментной недостаточности идентична. В раннем детстве или в подростковом возрасте после физических перенапряжений у больных возникают эпизоды миоглобинурии и миалгии. Думается, что все эти ферментные дефекты наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Активность сывороточной КК может быть повышена как во время обострений заболеваний, так и между обострениями. При недостаточности ФГлМ и ЛДГ повышение содержания молочной кислоты в крови после нагрузки на мышцы предплечья обычно бывает ниже, чем в норме. При недостаточности ФГлК совсем не повышается содержание в крови лактата после нагрузки. И вообще, эта форма ферментной недостаточности по клиническим проявлениям очень напоминает недостаточность мышечной фосфорилазы и фосфофруктокиназы. Гистологическое исследование мышц при указанных формах энзимной недостаточности обычно неинформативно, отмечается лишь некоторое увеличение содержания в мышцах гликогена. Для достоверной диагностики необходимо биохимическое исследование мышцы.

Свободные жирные кислоты как энергетическое средство образуются из триглицеридов, накопленных в мышце, и из циркулирующих липопротеинов очень низкой плотности, которые расщепляются под влиянием эндотелиальной липопротеинлипазы в капиллярах. Карнитин, эссенциальный субстрат для метаболизма липидов, образуется в печени и транспортируется к мышце. В мышце свободные жирные кислоты соединяются с коэнзимом A (CoA-SH) под влиянием жирной ацилсинтетазы, обнаруживаемой в наружной митохондриальной мембране, в результате чего образуется жировой ацилкоэнзим А (F-ацил-СоА). Транспорт через внутреннюю митохондриальную мембрану требует переноса карнитина с помощью карнитинпальмитинтрансфсразы I (КПТ-1), связанной с наружной поверхностью внутренней митохондриальной мембраны. Внутри митохондрии жировой ацилкарнитин (Р-ацилкарнитин) синтезируется с помощью КПТ-П, которая связана с внутренней поверхностью внутренней митохондральной мембраны. При этом жировой ацилкоэнзим А подвергается b-окислению.

Нарушения метаболизма липидов. Липиды - это важный энергетический субстрат, особенно во время покоя мышцы и при длительных, но нерезких физических нагрузках

Недостаточность карнитина. Различают миопатическую и системную (генерализованная) формы карнитиновой недостаточности.

Миопатическая карнитиновая недостаточность обычно протекает с генерализованн0� %й мышечной слабостью, которая, как правило, начинается в детстве. Клинические проявления этой болезни частично напоминают мышечную дистрофию, а частично - полимиозит. Большинство случаев спорадические; полагают, что болезнь может наследоваться по аутосомно-рецессивному типу. Иногда возникает кардиомиопатия. Активность сывороточной КК слегка повышена; на ЭМГ - признаки миопатии. В биоптате мышцы обнаруживают резко выраженное накопление липидов. Содержание карнитина в сыворотке крови нормальное. Считается, что при этом заболевании нарушается транспорт карнитина в мышцы, поэтому содержание его в мышцах столь низкое. Некоторые больные положительно отвечают на пероральную заместительную терапию карнитином, во всяком случае она должна быть испробована во всех случаях. Другие бальные по неизвестным причинам положительно отвечали на лечение преднизолоном. У некоторых больных лечебный эффект оказала замена в их диете триглицеридов со средней цепью на триглицериды с длинной цепью. Отдельные больные хорошо отвечают на лечение рибофлавином.

Системная карнитиновая недостаточность - это аутосомно-рецессивное заболевание младенческого и раннего детского возраста. Оно характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и эпизодами печеночной энцефалопатии с тошнотой, рвотой, затемнением сознания, комой и ранней смертью. Низкое содержание карнитина в сыворотке крови отличает эту форму от миопатической карнитиновой недостаточности. Не установлено никакой причины, которая могла бы вызывать или объясняла низкое содержание карнитина в крови. У одних больных обнаруживают уменьшенный синтез карнитина, у других - повышенную его экскрецию с мочой. Активность сывороточной КК может быть слегка повышенной. В биоптате мышцы находят накопление липидов. В некоторых случаях их накопление отмечают также в печени, сердце и почках. У некоторых больных, но далеко не у всех, эффективным оказался пероральный прием карнитина или кортикостероидов.

Карнитинпалмитилтрансферазная недостаточность. Указанная ферментная недостаточность проявляется повторяющейся миоглобинурией. Точно неизвестно, снижение активности какой карнитинпалмитинтрансферазы (КПТ) при этом происходит: КПТ-I или КПТ-II. Данная ферментная недостаточность, по-видимому, является результатом нарушения регуляции свойств патологического фермента. Большая физическая нагрузка (игра в футбол, длительный поход) может спровоцировать рабдомиолиз; однако иногда выявить провоцирующий фактор не удается. Первые признаки болезни часто появляются в детстве. В отличие от поражений мышц при нарушениях гликолиза, когда уже после кратковременных, но интенсивных физических нагрузок появляются судороги в мышцах, что заставляет больного отказываться от продолжения физической нагрузки и тем самым защитить себя, при КПТ-недостаточности боли в мышцах не возникают, пока не будут израсходованы все энергетические ресурсы мышцы и не начнется ее деструкция. Во время рабдомиолиза возникает резчайшая мышечная слабость, так что некоторым больным бывает необходима искусственная вентиляция легких. В отличие от карнитиновой недостаточности при недостаточности КПТ между приступами болезни мышечная сила сохранена, а при биопсии мышцы в ней не обнаруживают накопления липидов. Диагноз требует непосредственного исследования содержания в мышце КПТ. Лечение заключается в увеличении потребления углеводов с пищей перед физической нагрузкой или в замене в диете больного триглицеридов со средней цепью на триглицериды с длинной цепью. Однако все эти методы лечения не являются вполне удовлетворительными.

Миоаденилатдеаминазная недостаточность. Фермент аденилатдеаминаза превращает 5-аденозинмонофосфат (5-АМФ) в инозинмонофосфат (ИМФ) с высвобождением аммиака, что может играть определенную роль в регулировании содержания в мышце аденозинтрифосфата (АТФ). В 1978г. удалось выявить группу больных с мышечными болями и непереносимостью физической нагрузки, у которых имел место дефицит изоэнзима миоаденилатдеаминазы. Недостаточность этого фермента довольно распространена и встречается примерно у 1 % населения, что может быть установлено при специальной окраске мышечных гистологических препаратов или при биохимическом исследовании мышечной ткани. При исследовании теста с нагрузкой на мышцы предплечья обнаруживается снижение образования аммиака. Со времени оригинального описания данного заболевания более четких клинических его проявлений выявить не удалось. Нередко у больных с другой нервно-мышечной патологией (поражения клеток передних рогов спинного мозга, мышечная дистрофия, миастения) также обнаруживают недостаток этого фермента. Четко %��D0�иническое значение этого нарушения не установлено.

Митохондриальные миопатии. Гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся патологией со стороны митохондрий, обязана своим названием особому виду окрашенного трихромно гистологического препарата биопсированной мышцы. Синдром Кирнса-Сейра - это спорадическое заболевание, начинающееся в детском возрасте и характеризующееся прогрессирующей экстернальной офтальмоплегией, нарушениями внутрисердечной проводимости, которая нередко приводит к полной поперечной блокаде. Отмечают также дегенерацию ретины, малый рост больных, гонадные дефекты.

Наследственное заболевание с прогрессирующей экстернальной офтальмоплегией и слабостью проксимальных мышц бывает трудно отличить от синдрома Кирнса - Сейра. Недавно был выделен еще один синдром, обозначаемый акронимом MERRF 1 , при котором миоклоническая форма эпилепсии сочетается с обнаруживаемыми в гистологических мышечных препаратах шероховатыми красными волокнами. Заболевание это возникает между 1-ми 5-м десятилетиями жизни и характеризуется генерализованными судорожными припадками, миоклонусом, деменцией, потерей слуха и атаксией.

Третье заболевание из этой группы - это МЕLАS 2 -синдром (1 MERRF - myotonicepilepsy, ragged-redfibers (примеч. ред.). 2 MELAS-myopathyencephalopathy, lacticacidosis, stroke-likeepisodes (примеч. ред.)., который является медленно прогрессирующим заболеванием, характеризующимся митохондриальной миопатией, энцефалопатией, молочнокислым ацидозом, инсультоподобными эпизодами с развитием преходящих гемипарезов, гемианопсией или кортикальной слепотой, а также очаговыми или генерализованными судорожными припадками. Причина митохондриальных миопатий неизвестна, однако имеются факты в пользу того, что в семейных случаях болезнь может передаваться митохондральной, а не хромосомной ДНК.